共抗艾滋 | 380亿美圆HIV用药市场，治疗药物几何？

共抗艾滋 | 380亿美圆HIV用药市场，治疗药物几何？

来源：博药/红辣椒

2022年12月1日，第35个世界艾滋病日，全球主题为“Equalize”，中文直译是“完成对等”。

艾滋病（AIDS），一种病死率极高的恶性传染病，由艾滋病病毒（HIV）惹起。HIV主要攻击人体免疫系统，以CD4+T细胞(CD4+T细胞是白细胞的一种,是人体免疫系统的指挥中枢,担任消灭和控制多种的感染)为主要攻击目的，最终招致人体细胞免疫功用缺陷，惹起各类机遇性感染，并发作恶性肿瘤。从感染HIV到发病有一个完好的自然过程，《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》中给艾滋病的临床表示及分期分为三期：急性期、无病症期、艾滋病期。

依据分离国艾滋病分离规划署的资料，2021年全球新发HIV感染者150万人，死亡人数达65万人。我国卫健委发布的《2021年全国法定传染病报揭露病死亡统计表》显现，2021年中国艾滋病发病例数为60154例，占法定传染病总发病人数比例的0.97%；但发病率为4.27/10万，死亡人数为19623人，占法定传染病总死亡人数比例的88.40%，同比增加了17.0个百分点。

此外，据国度卫健委数据显现，截至2021年底，我国现存艾滋病感染者114.8万例，在治106.6万例，新讲演12.9万例。我国HIV感染呈现“两头翘”的发病趋向，即青年人和老年人发病率高，其中青年人群的比例持续增加，我们需求对青年群体的宣教和全方位干预格外注重。

固然有“柏林病人、伦敦病人”等治愈的先例，但目前来讲，HIV病毒无法彻底根除，所以目前HIV的治疗尚不能治愈。抗HIV的治疗目的是：坚持不可检测的病毒载量（<20到50拷贝/ ml）和足够水平的 CD4+ 淋巴细胞以具有最佳免疫力（≥500）。

当前最常用的治疗计划是抗逆转录病毒疗法 (highly active antiretroviral therapy，HAART)，俗称“鸡尾酒疗法”，即2-4种的抗病毒药物组合同时作用，能让体内的HIV病毒得到充沛的抑止，不能复制胜利，并有助于避免HIV对特定药物产生耐药性。

目前国际上共有6大类30多种药物（包含复合制剂），分别为核苷类反转录酶抑止剂（NRTIs）、非核苷类反转录酶抑止剂（NNRTIs）、蛋白酶抑止剂（PIs）、整合酶抑止剂（INSTIs）、膜融合抑止剂（FIs）及CCR5抑止剂。国内的抗反转录病毒治疗药物有NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs，以及FIs5大类（包含复合制剂）。主要的跨国药物有吉利德、葛兰素史克、强生、默沙东、艾伯维等，占领约8成市场，国内制药企业有前沿生物、艾迪药业、真实生物、扶素生物等。

四类可用抗逆转录病毒药物防治HIV的机制表示图

图片来源：Wikipedia

核苷或核苷酸类逆转录酶抑止剂

（NRTIs）

核苷或核苷酸类逆转录酶抑止剂主要经过在细胞内磷酸化构成活性三磷酸代谢产物，与相应的内源性三磷酸核苷竞争，抑止HIV DNA合成，抗HIV-1和HIV-2。主要药物有：

齐多夫定（AZT），原为抗肿瘤药物研发，但其能够与病毒的DNA聚合酶分离，中止DNA链的增长，从而阻抑病毒的复制。对人的α-DNA聚合酶的影响小而不抑止人体细胞增殖。1987年3月成为第一个被美国FDA批准用于治疗HIV病毒感染的药物。但其会招致严重的不良反响：骨髓抑止、严重的贫血或中性粒细胞减少症；胃肠道不适：恶心、呕吐、腹泻等磷酸肌酸激酶（CPK）和ALT升高，乳酸酸中毒和/或肝脂肪变性。另外，单一用药面对快速变异的HIV病毒耐药性局限明显。

扎西他滨（DDC），1992年6月批准上市，作用机理与齐多夫定相同，在细胞内转化为有活性的三磷酸代谢物，从而竞争性抑止逆转录酶活性，并可能中止病毒DNA的延长。但该药的运用因其严重的神经系统毒性所限。

去羟肌苷（DDI），反转录酶抑止剂，在细胞酶的作用下转化为具有抗病毒活性的代谢物双去氧三磷酸腺苷（ddATP)，为人类免疫缺陷病毒（HIV）复制抑止剂，常跟其他的抗反转录病毒药物一同运用。

司他夫定（d4T），1994年6月在美国上市，与其他抗病毒药物分离运用，用于治疗HIV-1感染。

拉米夫定（3TC），抗反转录病毒药物，作用机制为抑止病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑止作用。在没有其他药物选择时，拉米夫定也能够用于治疗慢性乙型肝炎。拉米夫定不良反响少，且较细微，偶有头痛、恶心、腹泻等不适。

阿巴卡韦（ABC），核苷类逆转录酶抑止剂，可抑止病毒复制。它是一种鸟苷相似物，磷酸化为三氯化碳（CBV-TP）。CBV-TP与病毒分子竞争并掺入病毒DNA中。一旦CBV-TP整合到病毒DNA中，转录和HIV逆转录酶就会被抑止。通常与其他抗艾滋病药物分离应用，治疗HIV感染的成年患者及3个月以上儿童患者。阿巴卡韦于1998年12月18日取得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，因而是美国第15批的抗逆转录病毒药物。其专利于2009-12-26在美国到期。

替诺福韦（TDF），TDF在体内经过代谢能够转变为二磷酸替诺福韦，这个成分既是HIV逆转录酶的抑止剂，也是乙肝病毒（HBV）DNA聚合酶的抑止剂，所以TDF能够同时发挥抗HIV以及抗HBV的效果。作为国内目前免费药中的一线药物，TDF是感染者治疗计划运用最多的替拉依组合中的成分。

阿德福韦，可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑止DNA聚合酶，终止DNA链的合成，而使病毒的复制遭到抑止，还能够诱导内生性α－干扰素，增加自然杀伤细胞（NK）的生机和刺激机体的免疫反响，有较强的抗HIV、HBV及疱疹病毒的作用。

非核苷类逆转录酶抑止剂

（NNRTIs）

非核苷类逆转录酶抑止剂主要经过直接与逆转录酶的深部结构分离，使其失活从而抑止HIV复制，特异性抗HIV-1。常见不良反响：皮疹、肝毒性、以至发作Steven-Johnson综合征。主要药物有：

奈韦拉平（NVP），NVP与HIV-1的逆转录酶直接衔接并且经过使此酶的催化端决裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。奈韦拉平与其他抗逆转录病毒药物合用治疗HⅣ-1感染。单用此药会很快产生同样的耐药病毒。因而，奈韦拉平应不时与至少两种的其他抗逆转录病毒药物一同运用。

依非韦伦（EFV），首选的一线抗HIV病毒药物，经过非竞争性结兼并抑止HIV-1逆转录酶 (RT）活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑止作用，从而阻止病毒转录和复制。

依曲韦林，是强生公司下属Tibotec公司开发的新一代NNRTIs，2008年1月经美国FDA批准上市，成为高效抗逆转录病毒治疗药物的重要组分之一。它可与HIV-1逆转录酶直接分离，经过破坏酶催化部位而阻断RNA依赖性及DNA依赖性的DNA聚合酶活性。

利匹韦林，初治成人的HIV-1感染(请求病毒载量≤100,000copies/ml)，相较依非韦伦，其服用后不会构成焦虑、失眠、抑郁、健忘及噩梦异梦等反作用。

蛋白酶抑止剂 (PIs)

蛋白酶抑止剂主要经过抑止病毒蛋白酶，使病毒不能装配从而抑止HIV复制。蛋白酶抑止剂单用易诱导耐药，普通与其他药物联用。不良反响通常为：高血糖、高血脂症等代谢异常。蛋白酶抑止剂主要药物有：

洛匹拉韦（LPV），主要经过阻断Gag-Pol聚蛋白的团结，产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒而发挥抗HIV病毒的作用。LPV主要由肝细胞色素P450系统普遍代谢，且简直特地由CYP3A同工酶代谢。

沙奎那韦（SQV），经过与HIV蛋白酶催化位点分离，抑止病毒聚蛋白前体团结为病毒复制所需的成熟的功用蛋白。沙奎那韦于1995年在美国批准上市，是首个取得FDA批准的蛋白酶抑止剂。目前仍普遍与其他抗逆转录病毒药物分离应用于预防和治疗成人及儿童HIV感染。

利托纳韦（RTV），为人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑止剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而坚持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以避免新一轮感染的发作和延迟疾病的展开。利托那韦对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株普通均有效。

茚地纳韦（IDV），1996年上市，用于与其他抗病毒药物分离用于HIV/AIDS的治疗；该药物由于反作用较大，目前已被倡议不用于HIV/AIDS的治疗。

奈非那韦，与HIV蛋白酶活性键点可逆性的分离，阻止HIV蛋白酶，影响病毒的终末构成，但该药易惹起肾结石，已中止运用。

安普那韦，一种新的抗反转病毒 蛋白酶抑止剂 ，具有抗HIV-1和HIV-2蛋白酶作用，可阻断HIV成熟所必须的蛋白质前体团结，干扰病毒的生长过程，继而释放出未成熟的不具有传染性的病毒分子。

克力芝，洛匹那韦利托那韦片的商品名，最早由美国艾伯维公司研发，是全球首个增强型蛋白酶抑止剂。目前国内上市的克力芝均为进口产品，来自AbbVie Deutschland GmbH & Co.KG。不外在3月时，上海迪赛诺生物提交了洛匹那韦利托那韦片（注册分类：4类）的上市注册申请。

地瑞那韦(Darunavir ethanolate)，商品名为Prezista，是由强生公司冰岛分公司Tibotec研发的一种非肽类HIV蛋白酶抑止剂。2006年6月，美国FDA批准其上市，2007年3月在欧盟的27个成员国上市。

其中值得留意的是，地瑞那韦是目前6种蛋白酶抑止剂(沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，萘非那韦，安瑞那韦及ABT378/r)中生物应用度最高的，经过阻断从受感染的宿主细胞名义释放新的、成熟的病毒粒子的构成过程，抑止病毒的蛋白酶而起作用。Prezista为口服片剂，适用于感染了艾滋病病毒但服用现有抗逆转录病毒药物未见疗效的成年人。

另值得提及的是，2018年3月，博腾与强生旗下子公司杨森签署《地瑞那韦原料药技术转移及受权协议》。依据协议，杨森受权博腾消费及销售地瑞那韦原料药（Darunavir API），支持该药物在指定的100多个国度和地域中止商业化销售。地瑞那韦原料药成为博腾胜利引入的第一个商业化创新药API项目，进一步促进了博腾从创新药中间体向创新药API的产品升级。

整合酶抑止剂 (INSTIs)

整合酶抑止剂阻止病毒DNA整合入宿主细胞染色体DNA。主要药物有：

雷特格韦，默沙东研制，是首个整合酶抑止剂，该药作用于HIV整合酶，阻止HIV复制而降低血液中HIV病毒载量。于2007年在美国加速批准，2008年在欧洲获批上市。

艾替拉韦，参与可比司他（cobicistat）作为增效剂，商品名Stribild，是吉利得公司旗下的HIV四合一药物。

多替拉韦（DGT），葛兰素史抑止药公司开发，2013年8月经过美国FAD批准，且被美国卫生与人类效劳部引荐为艾滋病抗病毒一线治疗药物。我国在2015年12月30日正式批准多替拉韦上市，经过分离其他抗反转录病毒药物，用于治疗HIV感染的成人和年满12岁的儿童患者。临床研讨及多年来的运用证明，多替拉韦疗效显著，且毒性小，无基因毒性与致癌毒性。

卡替拉韦，最初由Shionogi开发，长效注射剂由ViiV Healthcare开发。其注射剂经过与匹韦林注射剂分离，每月给药1次，作为现有抗逆转录病毒(ARV)计划替代疗法，用于病毒学抑止处于稳定阶段（HIV-1 RNA＜50拷贝/mL），无治疗失败史，对卡博特韦或利匹韦林均无已知或疑似耐药性的1型HIV感染患者。该药最早于2020年12月在欧盟获批用于治疗HIV-1感染，随后在美国获批，此前FDA曾授予卡替拉韦用于HIV裸露前预防的突破性疗法资历。国内方面，其在2021年11月提交了片剂和注射剂两种剂型的上市申请（JXHS2101083、JXHS2101084、JXHS2101085），目前正在审评中，审批经过将有望转变国内HIV感染者的治疗方式。

融合抑止剂 (FIs)

融合抑止剂主要经过封锁病毒GP41蛋白，阻止病毒与细胞膜的融合。适用于6岁以下、不能耐受其他药物或呈现耐药的患者。主要药物为：

恩夫韦地（T20），是一种含有36个氨基酸的仿生肽，与HIV中担任融入细胞膜和随后细胞内摄取的蛋白质结构相似。恩夫韦地在体内外都具有抗HIV病毒的活性，而许多随机对照实验结果显现，恩夫韦地使HIV的RNA水平显著降落，外周CD4+T细胞数量大幅增加。恩夫韦地于2003年在美国获批上市，但运用有限，部分缘由是其需求每日注射一次或两次，且价钱昂贵（美国售价高达3600美金一盒）。

趋化因子受体拮抗剂

(CRA)

趋化因子受体拮抗剂 (CRA)：（辅助受体CCR5抑止剂）这些药物抑止 HIV 病毒进入宿主细胞。但是，它们仅对具有 CCR5 趋向性的病毒有效（经过血液测试肯定）。此类用于 HIV 的药物是国内暂无上市。主要药物：

马拉韦罗，能够占领病毒囊膜蛋白gp120与CCR5的分离位点，使得病毒与CCR5直接作用的机率降低，能够有效地抑止病毒与该受体的分离。Maraviroc的细胞毒性研讨发现无不良影响，对CCR5具有高度选择性，在2007年8月被美国FDA批准用于临床治疗艾滋病。

此外，不得不提的一款药物是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑止剂阿兹夫定，其实质上也是一种抗病毒药物。起初被开发用于治疗丙型肝炎，然后陆续发现可用于对立其他病毒性疾病，好比艾滋病以及新冠。阿兹夫定在我国，最早是由郑州大学团队研制，早在 2013年4月30日获国度食品药品监视管理总局批准进入临床实验。2021年7月，国度药品监视管理局经过优先审评审批程序附条件批准申报的 1 类创新药阿兹夫定片，用于与核苷逆转录酶抑止剂及非核苷逆转录酶抑止剂联用，治疗高病毒载量的成年 HIV-1 感染患者。

小结

依据弗若斯特沙利文资料，全球HIV药物市场由2017年的325亿美圆增长至2021年的380亿美圆，复合年增长率为4.0%。中国HIV药物市场范围由2017年的2.42亿美圆增长至2021年的3.937亿美圆，复合年增长率为12.9%。相较之下，国内外艾滋病治疗市场差别庞大。

差别缘由剖析为国内市场大部分HIV药物为单剂抗逆转录病毒药物，而不是含有多种ART药物的复合药物。再者国内出台的“四免一关怀”政策，采用免费赠药方式，依据灼识咨询讲演，国度免费药物的市场范围占领我国整体抗HIV病毒药物市场范围的74%左右。

但是回到今年的主题——完成对等，国内的药物空白也希望能与国外一样对等，关注且火热。或许碰撞之下，随着各类疗法的不时创新，艾滋病的高致死率将逐步转变为可长期管理的慢性病，并在未来彻底被消灭。

参考资料：弗若斯特沙利文讲演、网络公开资料