青霉素的降生：演绎了四名科学家之间的爱恨情仇

青霉素被认 为20世纪最巨大的发明之一，但它从一个科学现象到变成真正的治病救人的药并不简单。四名科学家轮番上阵，从弗莱明，到弗洛里、钱恩、希特利，都为青霉素的降生做出庞大的贡献，但是诺贝尔奖最多只能奖励3个人，最后最年轻、也是实验室的“和事佬” 希特利被扫除在获奖名单中。实践上，假如没有 希特利在人际关系慌张的 实验室环境里“交往穿越”，处置各种复杂关系， 青霉素的降生可能没那么顺利。

青霉素的降生进程，也生动地演绎了这四名科学家之间的爱恨情仇。“他们也会受愿望、虚荣心和恐惧所支配。当后人们仰视着他们立起的丰碑时，很少有人会知道他们曾经的焦虑和挣扎”。

图片来自kidsdiscover.com

撰文 | 金淘沙炼

01

前言

数年前在《纽约客》上刊登了一幅漫画。画中两个史前人在讨论：“有些事儿不大对劲儿——我们的空气是洁净的，我们喝的水是无污染的矿泉水，我们每天都锻炼，我们吃的食物都是有机的和野生的。但是我们没人能活过30岁。”

Cartoon by Alex Gregory for "The New Yorker"

这幅漫画让人发笑也令人思索。是呀，我们该如何解释原始人提出的疑问呢？是什么样的变更使现代人的寿命远超越去呢？我脑海里首先跳出来的一个词是"抗生素"。

我们经常读到网络盛行的穿越小说：生活在现代社会的男主角或女主角由于一同事故穿越到古代。仰仗着现代人的认识、学问和技艺，他（她）占尽优势，呼风唤雨，闯出一片天地。但是假如真有穿越的可能，大部分回古代的人可能结局并不美好。除非他（她）带一些青霉素回去，细微的外伤惹起的感染或一场瘟疫就可能让主角与世长辞。而且这种结局的几率还不低：唐代人的平均寿命为27岁；宋代人稍微好一些，但也只需30岁。

远的不说，100年前的第一次世界大战中，死于伤口感染的士兵数远远高于在战场上阵亡的人数。感染致死的主要缘由有破伤风、菌血症、败血症、链球菌和产气荚膜梭菌惹起的坏疽。在1931年前，人类对第一杀手细菌感染一筹莫展：肺结核、肺炎、瘟疫、霍乱、脑膜炎……我们人类每天的日常生活都是一场冒险。一旦得了由于擦伤或咬伤而惹起的皮肤感染，平均9个人中有1个会失去生命；感染上肺炎后，10人中有3人会丧命；生孩子的过程对一切母亲来说都是一个鬼门关，仅感染惹起的死亡率就高达二百分之一。

但时隔20年，到了第二次世界大战，这种状况就大为改观。这20年发作了什么？答案是抗生素的发现。先是德国拜耳公司的科学家多马克（Gerhard Domagk）为首的团队研发的磺胺药，接着是英国研发出的青霉素（penicillin, 又译成盘尼西林）。二战终了后，世界进入了一个抗生素的黄金时期：链霉素、头孢菌素、四环素、氯霉素等相继上市。

磺胺药是人类第一个用化学合成的措施消费的抗生素。（按着最开端对立生素的严厉定义来说，磺胺药还不算抗生素。必须是微生物产生的能够杀死细菌的物质才干算抗生素。但往常普遍接受的是更广义的定义：不论其来源，任何能杀菌或抑菌的化合物都算抗生素。）它使人类第一次对链球菌惹起的感染有了有效的治疗方式。磺胺药也能够治疗脊髓性脑膜炎，淋病和部分肺炎。

青霉素在历史上有着极端特殊的位置。同磺胺药相比，青霉素有更广谱的杀菌性和更小的反作用。它是第一个严厉意义上的抗生素。开发它的历史也跌宕起伏。它的发现、开发和产业化与第二次世界大战的历史交错在一同。在英国一个实验室的偶尔“事故”招致了它的发现，但论文发表后却将近10年置之不理。在二战前夕这篇论文被重新发掘出来，由英国的另一个团队继续开发，将它推向世界舞台。但青霉素的最终大范围消费需求美国的国度机器参与，经过政府、农业部和制药工业的紧密协作来完成。青霉素成为盟国除了原子弹之外的第二个秘密武器，也缔造了美国现代医药产业。

青霉素的历史逾越超越20年，主要发作在欧美两个大洲，能够简单地分为三个阶段：发现、开发和产业化。

02

发现

关键词1

弗莱明

一提起青霉素，大家就会想起亚历山大·弗莱明。在发现青霉素时, 来自苏格兰的弗莱明任职于人才辈出的英国圣玛丽医院的疫苗研讨实验室。该实验室是在1902年由41岁的传奇人物莱特爵士（Sir Almroth Wright）树立的。莱特曾由于发明了伤寒疫苗而使英国部队在印度和第一次世界大战中减少了数万人的伤亡。

1906年，25岁的弗莱明开端在疫苗实验室任职。他又瘦又矮，性格内向，说话声音小。据他的朋友描画, 和弗莱明交谈并不是一件高兴的事：“和他说话就似乎和一个人在打网球。当你把球打过去后，他把球用手抓住，再揣进兜儿里。”

弗莱明固然不擅长人际交往，但他喜欢和细菌、真菌相处。作为外科医生出身，他锻炼有素，有敏锐的察看力, 和超强的入手才干。他在培育皿中的培育基上接种细菌时，经常将几种不同菌株划到一个培育皿中。等菌群长出来时，培育皿中竟是一幅彩色的芭蕾舞演员的画。这表示了他性格里戏谑的一面，也表示了他的对不同菌种惊人的了解和细致的手法。要知道，他在接种细菌时并不能看到其颜色，就似乎在黑暗中作画一样。

关键词2

“意外”

弗莱明的科学生活中的两次最大的发现都来自“意外”。1922年，他一不留意让自己的鼻涕掉落到手中的培育皿中，结果后来发现鼻涕周围不长菌——这让他进一步发现了溶菌酶。第二次“意外”招致了青霉素的发现。1928年，依据弗莱明后来的回想，当他8月份分开实验室去休假时，他把几十个长有葡萄球菌的培育皿遗忘在实验台上。

当他9月3日回来时，他发现其中一个培育皿已被真菌污染。由于“不当心”，实验室的一扇窗户不时开着，某些真菌从室外飘进来，污染了那个培育皿。他看到了比六年前更惊奇的现象：真菌菌落周围一切葡萄球菌都消逝了，构成一个空环。弗莱明精确地猜测，是那种真菌分泌了某种物质，杀死了葡萄球菌。那种真菌是青霉菌，弗莱明把那种神秘物质称为青霉素。

弗莱明 （Alexander Fleming, 1881-1955) 和被青霉菌污染的培育皿。

但是弗莱明描画的过程有太多的巧合：实验室的那扇窗很少有人翻开过；空气中恰含有青霉菌，并且精确落到了培育皿中；他不早不迟，恰恰在青霉菌菌落长到一定大小，还没来得及掩盖整个培育皿时回到实验室。多少年后人们弄清了青霉素的机理时，再回头看，发现弗莱明的解释不大合理。青霉素的机理是阻止细菌在细胞团结的过程中建造新的细胞壁，所以它对曾经树立的菌群杀伤作用并不大，不会在已铺满了菌的培育基名义上生生地造出一个无菌环带。

事实的真相我们无法判别。一种解释是弗莱明好玩的天性。他或许是在玩儿，或许是想从真菌中寻觅溶酶体。但一旦一个重要的发现降生于世，他需求演义一套正儿八经的故事来解释这一发现的由来。究竟“我当时只是闹着玩儿的，没想到能拿到诺贝尔奖”登在报纸上显得不那么严肃。另一种解释是弗莱明记忆的倾向。青霉素的发现当时并没有惹起多大反响。在10多年以后，由英国另一个科学团队证明了青霉素的价值。在全国的关注下，当记者采访弗莱明时，弗莱明需求回想发现青霉素的经过。很多细节他可能曾经遗忘了。由于时期久远，回想的历史可能和事实有很大的出入。

但不论事情的来龙去脉，历史的河流在1928年9月初的那天呈现了一个停顿。弗莱明拾起那个一定要载入史册的培育皿，掀开皿盖。他湛蓝的双眼注视着地球上最古老的两类生物正在厮杀的战场。窗外是伦敦闹市的酷热和喧嚣，窗内是静若雕像的他。时光中止了流转，瞬间凝固成永世。半晌，弗莱明喃喃地说道，“有意义。”

03

瓶颈

弗莱明关于青霉素的几点发现也是科学上不可磨灭的开创性的工作：

（1）青霉素能够杀死几种细菌，包含葡萄球菌和链球菌，但对某些细菌如伤寒杆菌无效。

（2）青霉素对非细菌细胞无害。这样从理论上讲，它能够成为反作用小的抗生素，并可在人体内运用。这同以往的抗菌物质都不一样。消毒剂好比水银或苯酚，能够杀菌，但对人细胞也有毒性，所以不能用于体内。

但弗莱明的工作也有其局限性。他一直没有在受感染的动物中中止过测试，其基本缘由是无法得到纯的或高浓度的青霉素。有三个瓶颈他一直无法抑止：

（1）无法提取高浓度的青霉素, 纯度最多只抵达1ppm或0.0001%；

（2）产量太低；

（3) 无法处置青霉素的不稳定问题。青霉素在提纯的过程中常常失活。

由于拿不到浓缩品，弗莱明对“霉汁”里的青霉素是什么东西判别不清——他当时以为是一种酶。

弗莱明的工作没法继续中止并不只仅是他自身的局限性，而是更系统性的问题：疫苗实验室里全是免疫学家和微生物学家，没有化学家。这种局限性也反映了实验室之父赖特的弱项。他长期忽视化学和统计。他亲手组建的团队不是一个完好的团队。以今天的眼光来看，短板很明显。

弗莱明于1929年发表了青霉素的体外数据：“关于青霉菌培育物的抗菌作用”。但由于三个瓶颈——青霉素的不稳定性，低纯度和低产量，使以后的科学家（包含他自己）很难做后续的工作。在随后的8年里，他的论文无人援用，在图书馆的角落里静静地落满了灰尘。

04

开发

青霉素的继续开发需求一个完好的团队。而这个团队出往常9年后离圣玛丽医院不到60英里的牛津大学。团队的主要成员个性鲜明，相互之间矛盾重重，但才干高度互补。以今天的眼光来看，牛津团队都离圆满相差甚远。但就是这样一支团队，在战火纷飞的年代, 抑止理想中的重重艰难和人性的种种缺陷，将一个已被世人遗忘的发现从故纸堆里找出来，打磨掉锈渍，让青霉素焕发出应有的光辉，把它从科学的发现转变为临床的应用。

关键词1

团队

团队的领头人是霍华德·弗洛里 （Howard Florey）一位来自澳大利亚的医生。他身体细长，年轻时酷爱体育。1922年1月23日，仰仗着罗德奖学金，刚取得医学博士的23岁的弗洛里来到牛津大学的病理系进修。在一串串闪闪发光的名字中间，弗洛里无疑是第一个改动世界的罗德学者。

两年之后，在发表了4篇论文后，弗洛里又取得了洛克菲勒基金会的资助，在美国的几个实验室轮番做科研。1927年他从剑桥大学取得了病理学的博士学位，并随后留校任教。1935年回到牛津大学成为威廉·邓恩病理学院的主任。

弗洛里才气横溢，酷爱科研，一周有7天在实验室里工作。他性情生冷，做事简单粗暴，不擅于和人打交道。他的婚姻是一场灾难。他的夫人艾塞尔也是一个医生，是他在澳大利亚医学院的同班同窗。他们1926年结婚，等到了婚姻第5年时，两人曾经势同水火。他们经常召开相互控诉大会——她责备他故意破坏她的事业，并悍然宣布他有口臭；他埋怨她不讲卫生、性淡漠、做饭难吃，以至指出她“不是一个生理上正常的女人”（她耳聋）。

弗洛里执管邓恩病理学院后的第一个任务是雇请优秀的生物化学专家。恩斯特·钱恩（Ernst Chain）是来自德国的一位化学家，比弗洛里小8岁。他的父亲是来自俄罗斯的犹太人，母亲是德国人。1930年，刚取得化学博士学位的钱恩分开德国来到英国从事科研工作。

他有用之不竭的奇思妙想和惊人的记忆力。在实验室里，他就相当于今天的科技文献互联网索引。很多同事向他讨教时，他都能精确地指出相关的论文，期刊的称号和页数，以至一字不差地把原文的重要段落背下来，以及那个段落在论文的第几页上。他还是一个钢琴演奏家——在1933年时，钱恩还在科学和音乐两个事业选择上犹疑不决。长期的音乐锻炼赋予了他灵巧的双手和细至纤毫、举重若轻的实验技巧。他的缺陷是狂妄，对他人总是毫不掩饰自己在智力上的优势。他个儿不高，留着小胡子，头总是轻轻前倾，一副“随时准备攻击”的样子。

侥幸的是，团队的第三位成员是比钱恩小5岁的诺曼·希特利（Norman Heatley）。他是土生土长的英国人，身体颀长，举止文雅，性格温和，为人谦逊。希特利是剑桥大学毕业的生化博士，也是一位机械天才——他能在最短的时间把多余的零配件、他人丢弃的渣滓和日常用品组装成一台台能高效运转的实验装置。他是实验室里的万金油和问题处置者——他集电工、水管工、木匠、机械工、焊工、玻璃工、光学技工于一身。也就是说，希特利是最理想的实验室同事。即便在今天，他也是每个实验室最梦寐以求的人才。

1936年，25岁的希特利参与了邓恩学院。他的顶头上级是30岁的钱恩，学院的首席生化学家，而钱恩的老板是38岁的弗洛里，学院的主任。即便是温雅如玉的希特利，初进实验室也遭到了文化冲击，同事、上级特别是钱恩的自大和野心令他震惊。希特利原本是归钱恩管，但经过几次抵触后，在弗洛里的默许下，他直接汇报给弗洛里。

关键词2

工程问题

1937年左右，弗洛里团队在研讨溶菌酶时初次留意到弗莱明的1929年青霉素论文。但是是谁先读到这篇论文还存在争议——钱恩和弗洛里后来都坚持是自己先发现了这篇论文，然后引荐给对方。事情久远，已无法考证，但有一点是能够肯定的：在之前的8年里，弗莱明的论文的援用数为0。

阻止青霉素重见天日的基本障碍是，还没人能够胜利地消费即便很少量的相对纯一些、稳定一些的青霉素。攻克这一障碍不再是一个单纯的科学问题，而变成了一个工程问题。而处置工程问题的最佳人选是希特利。在攻克很多细致问题时，弗洛里和钱恩要完整依赖希特利的双手和大脑的圆满分离。

当希特利接手项目时，消费青霉素的现有措施是让青霉菌在厚度不超越1.5厘米的琼脂盘上充沛生长。当霉菌的枝状菌丝体在琼脂名义上生长，变干后，在其名义上会构成黄色的“霉汁”，可用玻璃吸管搜集。还有一些霉汁渗透到琼脂中，并使其变黄，也会被搜集起来。

在不时察看、重复实验后，希特利在青霉素的消费和提纯过程中引进了几点创新：

（1）改进培育青霉菌的培育基和控制条件，增大产量并缩短其生长周期。好比在1939年12月份，他尝试在培育基里参与了啤酒酵母，发现固然产量只需少许进步，但消费霉汁的周期却从3周缩短到10天。到1940年3月时，希特利曾经一次能为钱恩提供100多毫克的青霉汁。

（2）他发明了定量丈量抗菌活性的措施。丈量活性是评价每批霉汁或青霉素的产率、纯度的前提条件。希特利发明了一个巧妙的措施：他在培育皿底部抠下几个小圆洞，然后用玻璃试管的圆底儿补上。培育皿上接种细菌，而不同量的霉汁加在散落在其间的玻璃凹底里。霉汁的活性可经过丈量玻璃凹底周围的无菌环的半径来丈量。

（3）把青霉汁转变为青霉素粗品。希特利改进了青霉素的纯化措施，经过加酸加碱来改动青霉素溶液的酸碱度，再在水相溶液和乙醚溶液之间多次萃取。弗莱明的青霉素样品的纯度只需1ppm，希特利制备的第一批霉素的纯度增加至0.02％，固然也不高，但进步了200倍。

（4）用改进的纯化措施，他也处置了稳定性问题。溶解在碱液中的青霉素粗品在室温下放11天都没问题。

关键词3

动物实验

希特利的样品为钱恩的下游实验提供了基础。他们尝试着把青霉素粗品注射到小鼠体内。和弗莱明一样，钱恩也不时以为青霉素是某种蛋白，是一种溶菌酶。但随着更多实验的完成，他们发现青霉素能够穿过玻璃纸的筛孔，又不会惹起小鼠的免疫反响。青霉素不可能是蛋白！另外，令他们惊喜的是，青霉素对小鼠没有毒性。理想的抗生素只杀死细菌，而不损伤宿主细胞。他们认识到青霉素有可能就是这种理想的抗生素。

在战争年代，能心无旁骛地做科研是一种朴素。很多天的上午，团队的一切成员需求去装沙袋，加固实验室，为行将到来的德国空袭做准备。下午才是科研的时间。就是在这种条件下，他们完成了一次又一次的实验。

1940年5月25日, 弗洛里用化脓性链球菌感染了8个小鼠。中午12点，两只小鼠被服用了10毫克青霉素（粗品），另外两只服用5毫克。这4只小鼠又在4点15分，6点20分和10点追加服用了相应的剂量。5月26日清晨3点28分，对照组的4只小鼠都曾经死亡。而给药组的4只全都活着。青霉素第一次在小鼠中被证明对化脓性链球菌感染有效。

在实验室值最后一班的是希特利。当等到对照组最后一只小鼠倒下时，他放下实验记载，解脱、欢乐、幸福已充溢着他的全身。他4点钟分开实验室。迎着天边的第一道曙光，希特利在空空荡荡的街道上骑着自行车。他似乎在云中飘行。在那个清晨，他见证了行将改动世界的奇迹。

在实验室的奇迹发作的同一天，英吉利海峡对面的法国也在演出着奇迹。被德国纳粹军队压榨到敦刻尔克的英国陆军的主力开端从海上胜利撤离。四年以后，英国和盟国军队在诺曼底重返欧洲大陆。这一次，他们配备了10万单位的青霉素。

关键词4

资金

让我们的眼光继续注视着1940年的英国。邓恩学院的实验团队需求越来越多的青霉素。这个问题必须靠希特利去处置，而且前提是实验室简直没有任何资金。

实验室不时被钱的问题所搅扰。科研在当时主要有两种资助方式：工业方式和慈悲方式。德国制药业是工业方式的模范。20世纪上半叶，在莱茵河两岸集中着德国的几大制药行业巨头，他们起家于染料公司，从染料扩展到化工，又由化工进入到医药。他们资金雄厚，在化学合成方面独步世界。保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）和Hoechst AG公司的申凡纳明（Salvarsan, 治疗梅毒的首个有效药）、多马克博士和拜耳公司的磺胺药就是在德国工业方式下胜利开发的产品。

而邓恩学院资金的来源主要靠捐赠，包含来自个人和洛克菲勒基金会，只需极少部分来自英国政府（英国医学研讨委员会）。而英国的制药公司财力远逊于德国的公司，并且对青霉素项目不感兴味。由于二战，政府能提供的资金十分有限。医学研讨委员会每年提供的研讨基金仅为300到550英镑。即便来自洛克菲勒基金会的资金也远远不够，好比在1936年基金会一次性提供了置办精密仪器的资金只需250英镑。钱恩的年薪只需200英镑，持续的经济困境使他长期处于焦虑状态。直到1939年，实验室的经济状况才稍微好转一些。洛克菲勒基金会那年提供了1300英镑的资助，其中有300英镑是希特利的薪水。

实验室在各项开支上能省就省。为了每年俭省25英镑，弗洛里关闭了楼里的电梯。实验室的旧冰箱以前是手动的——假如看守人觉得冰箱温度高了，就把紧缩机翻开开端制冷。钱恩担任扩展和改造冰箱，最后花销超出预算15英镑。为此事弗洛里怒不可遏，并在随后的数年里时不时地跟钱恩提起此事，直到1948年钱恩分开邓恩学院。

固然在资金穷困的条件下最能展示希特利的心灵手巧，但在遇到特别棘手的问题时，希特利也只能采取极端伎俩。为了培育足够量的青霉菌，希特利需求足够大的容器。于是学院厨房里的烤盘和糕点器皿总是莫明其妙地丧失。16个便盆神秘地从距离病理实验室1.5英里的牛津大学医院消逝，又神秘地出往常病理实验室里。

关键词5

荣誉与抵触

1940年8月24日，弗莱明论文发表之后又过了11年零5个月，简直在德军轰炸机开端大范围地出往常伦敦上空的同时，弗洛里团队的关于青霉素的论文在著名医学期刊“柳叶刀”上发表。论文只需短短两页，描画了青霉素在小鼠实验中对葡萄球菌，链球菌和梭菌等病原体惹起的感染的疗效。

弗洛里团队成员之间不时有着各种抵触。弗洛里要花很大肉体均衡内部的各种关系。在阅历了几次对论文署名次第的猛烈争论后，弗洛里痛快规则实验室的一切论文的作者按姓名字母次第排序。这篇“柳叶刀”论文就是这样的。

1941年，弗洛里和希特利由于青霉素扩展化消费一事去美国。弗洛里没有带上钱恩，以至都没有事前通知他。固然美国之行和钱恩的工作关系不大——他的主要任务是结晶青霉素，处置它的化学结构，钱恩还是大为恼火。他曾经认识到青霉素有可能让他得诺贝尔奖。他最大的担忧是弗洛里把他的荣誉夺走。作为一个犹太裔移民，他对自己有可能遭到的不公平待遇极为敏感。（钱恩在战后才知道，他在德国的母亲和妹妹于1942年死于纳粹集中营里。）他从未信任过弗洛里，而弗洛里对他的态度也不时很恶劣。

使事情更为复杂的是，弗洛里的夫人和情人都在他的实验室里工作。大家基本是捏着鼻子容忍着彼此，居然发明了改动世界的成果。

青霉素惹起了媒体的留意，也引发了对这一成果的荣誉的争夺。1940年9月2日，59岁的弗莱明忽然出往常邓恩学院。据他说，他是想来看看用“我的旧青霉素”曾经做了什么。钱恩大吃一惊，“天啊，他还活着？！”

关键词6

临床

1941年1月，希特利的“作坊”曾经消费出足够多的青霉素，以至抵达了用到病人身上的量。服用青霉素的第一个意愿者是Elva Akers，一个癌症晚期病人。在注射了100毫克青霉素后，Akers简直立刻发高烧，并不时有癫痫发作。弗洛里和同事们的心都沉到了谷底。但钱恩和另一位化学家亚伯拉罕很快找到缘由。惹起Akers发烧的并不是青霉素，而是样品中混有的杂质。他们又用更严厉的提纯措施——将样品重复过层析柱——制备了更纯的样品。第二次注射后，Akers没有任何不良反响，既不发烧也不哆嗦。

青霉素在人体的保险性被初步证明，下一步要看它的疗效了。用青霉素治疗的第一个病人是阿尔伯特·亚历山大（Albert Alexander）。他是一个警察，1940年9月在自己家的玫瑰花园干活时被花刺划破脸。细菌——至少包含链球菌和葡萄球菌的感染先从伤口开端，进而扩散到头皮。他住院后，固然服用了磺胺药，病情还是越来越严重，感染已进到了肺部。到41年2月，亚历山大浑身流脓，以至左眼都有脓肿。他后来很快失去了左眼。

2月12日，200毫克的青霉素液（很久以后医生们才知道，这时样品的青霉素浓度不到5%）经过静脉注射进入到亚历山大的体内，之后每隔3小时再注射100毫克。仅过了一天，亚历山大曾经有了惊人的改善：他的烧退了，不流脓了，脸也不肿了。他以至能够进食了。

问题是实验室消费青霉素的速度远远比不上病人耗费的速度——病人一小时的剂量需求希特利的机器连续运转几天制备。弗洛里团队经过小鼠实验知道，青霉素能够很快经过尿液排到体外，尿中的青霉素仍有活性。所以医生每次给药后又多了一步，搜集亚历山大的尿，再用自行车送到邓恩实验室回收青霉素。（是的，这家医院就是一年前16个便盆不翼而飞的那家。）

与亚历山大同期接受青霉素治疗的还有另外一个病人，亚瑟·琼斯（Arthur Jones）, 一个15岁的男孩儿。他是由于臀部手术而遭到感染。他和亚历山大接受同样的疗程、同样的剂量。到2月底，一切的青霉素，包含回收的，都用光了。琼斯活下来了，而亚历山大没有。他于3月15日病逝。

在1941年的夏天，牛津团队用青霉素治疗了更多的病人——主要以儿童为主，由于儿童需求的剂量小。

要想中止更大的临床实验，要想用青霉素挽救更多的生命，仅靠邓恩实验室显然是不行的。下一轮扩展的临床实验就需求数千克的纯青霉素。在整个英国也找不到这种消费才干。在二战的战火席卷欧洲大陆时，世界上只需一个中央能够将青霉素产业化——美国。

05

产业化

关键词1

美国之行和北方实验室

1941年7月2日，在洛克菲勒基金会的资助下，弗洛里和希特利几经周折，抵达美国东海岸，寻求处置青霉素工业化消费的问题。他们随身携带的最大的一笔财富是几小瓶青霉素粉和青霉菌孢子。在这次高效率的行程中，经过朋友的引见和洛克菲勒基金会的牵线，他们有机遇和几个关键人物见面讨论，包含美国国度研讨委员会执行委员会主席罗斯·哈里森（Ross Harrison）、美国农业部植物工业局的一名真菌学家Charles Thom、美国科学研讨与展开办公室（OSRD）的医学研讨委员会（CMR）主席里查兹（Alfred Newton Richards）。

当时美国抢先世界的是农业。农场、森林和牧场占全国经济的20%。与农业有关的科研项目和实验室遍布全国，但最著名的是农业部的四大科研中心。7月14日，弗洛里和希特利访问了位于伊利诺州皮奥里亚市（Peoria, Illinois）的北方地域研讨实验室（简称“北方实验室”），四大中心之一。

在随后的几年里，北方实验室将完成将青霉素产业化最迫切的三项任务：（1）找到了产率最高的青霉菌菌株；（2）找到最佳培育基配方，缩短霉菌的生长周期；（3）改善发酵技术。用传统农业打好比的话，他们找到了“更好的种子，更好的土壤，更好的种植和收获技术”。

“更好的种子”——在弗洛里访问之前，北方实验室曾经通知科研人员在全世界范围寻觅、搜集不同菌株的青霉菌。但产率最高的菌株是实验室内部的一名叫玛丽·亨特（Mary Hunt）实验员找到的。她经常去逛皮奥里亚的农贸市场, 看到发霉的水果和蔬菜就两眼放光。1943年，她中了大奖, 淘了一个发霉的哈密瓜。20世纪40年代末期，世界上简直一切青霉素都来自那个哈密瓜上的霉菌及其后代。

“更好的土壤” ——在寻觅最适培育基配方的过程中，北方实验室也比较运气。在四十年代，美国盛产玉米。北方实验室的一个主要任务是找到玉米等过剩农作物的工业用处。玉米浆是制玉米淀粉的副产物。实验室的微生物和真菌学家安德鲁·莫耶（Andrew Moyer）和远道而来的希特利协作, 在几周之内发现玉米浆加上糖居然能将青霉素的产率进步了一千倍!（但希特利又一次遭到不公平的待遇：莫耶后来在相关的论文和专利上只属了自己的名字，而故意省略掉希特利的名字。）

“更好的种植和收获技术”——青霉菌经过发酵产生青霉素（二级代谢产物）。但迄今为止，青霉菌只在培育基（通常是琼脂）名义发酵。青霉素的消费受二维平面的限制，即便把培育基铺成足球场那么大，产量也有限。北方实验室发酵部门的担任人罗伯特·科格希尔（Robert Coghill）首先提出了把酿造啤酒的深度发酵法照搬过来，从二维变成三维培育。深度发酵法曾经被辉瑞用来消费柠檬酸。但与消费啤酒或柠檬酸不同的是，青霉素发酵消费需求很严厉的无菌条件。到1941年秋季，皮奥里亚团队研制出一个相似搅拌洗衣机的旋转鼓，还配有一个注射器，能够不时地将无菌空气引入到发酵液中。这样的旋转鼓将成为未来五年工业制造青霉素的主要装置。

1941年9月，弗洛里终了了美国之行，回到了英国。但希特利没有和他一同回来——依照弗洛里的指示，他先留在了北方实验室，1941年12月他又去默克公司工作了6个月，直到1942年7月才回到英国。除了辅佐青霉素项目取得了庞大停顿外，希特利在美国的一年时间里收获了也失去了一份短暂的恋情。在北方实验室工作时，他和也是刚来不久的瑞士访问学者吉塔·布克哈德（Gita Burkhard）相识、相爱。这段浪漫随着吉塔于41年9月返回瑞士而终了。同许多战乱中浮萍流浪的恋情一样，他们一旦分开便再无相见之日。

关键词2

美国现代制药工业的降生

OSRD的CMR担任人、弗洛里的朋友里查兹认识到青霉素对美国的重要性。1941年12月7日发作的日本攻击珍珠港事情又增加了消费青霉素的迫切性。消费几公斤的青霉素是不够的，美国必须探求在战役中抗感染的各种可能伎俩，准备的青霉素越多越好。里查兹开端推进了备战的国度机器，并树立政府-企业联盟共同处置青霉素问题。对美国更为有利的是，由于英国医学研讨委员会和洛克菲勒基金会的反对，牛津团队没有对青霉素申请专利维护。青霉素的开发权和消费技术的学问产权开端被OSRD，美国制药公司和农业部控制。

美国政府需求招募合格的、足够多的美国公司来进步青霉素产量。1943年，政府从申请的175家公司当选择了17个，其中有往常大家都熟知的名字：默克，施贵宝、辉瑞、礼来、雅培和瑞士制药公司罗氏在新泽西州的子公司。每个公司都被承诺能够免费取得关于青霉素发酵的一切信息，并能够独立具有自己在项目里产生的任何新技术的学问产权。就这样，美国与化工、制药有关的公司被分为两个阵营：青霉素联盟圈里的和圈外的。

这些圈里的公司当时并不能算真正的制药公司：默克的主要产品是维生素，施贵宝以外科手术用的麻醉剂而出名，而辉瑞最赚钱的产品是柠檬酸。但入选青霉素项目改动了他们的未来，并给他们带来了大量的实惠。仅在1943年，CMR就批准了对青霉素中止研讨的合计超越270万美圆的54份合同，并同意为消费商每百万单位的青霉素支付200美圆。

此外，由战争消费委员会批准，制药公司耗资近2300万美圆建了16家新的青霉素工厂。作为鼓舞，政府允许像默克和辉瑞这样的公司在记账时把他们的投资贬值期定为五年，以取得优惠的税收减免。战争消费委员会还破费了将近800万美圆的联邦资金建了6家青霉素工厂。这些工厂在战争终了后被低价出卖给私营企业。

1944年8月14日Life杂志上刊登的青霉素消费的广告

青霉素联盟给制药行业带来了庞大的变更。在1929年左右，药物开发和制造业在美国利润最高的行业里只能排第16名，到1944年它跃居为最赚钱的。这种抢先位置将持续近二十年。在青霉素联盟之前，这个行业是分散的，由数百家公司组成，没有一家具有超越3％的全国市场。

1944年，20家左右的公司成为行业的领头者，他们的产品合计占一切药物市场的80％，而该市场已增长了十倍。这20名获胜企业与其他公司的区别是，他们是圈里的，具有青霉素合同。每个取得OSRD消费合同的公司都很快超越了其同行。从经济角度而言，一份合同相当于“增加300名研讨人员或1000万美圆的利润”。这相当于把行业的其他竞争者按着不让动弹，而让圈里的企业先领跑二十年。

1942年，在丘吉尔的敦促下，英国制药公司也参与了青霉素扩展化消费。1943年，英国的青霉素产量和美国差未几，但到了1944年，英国的总产量只需美国的四十分之一。

06

后续科研

关键词1

化学结构

弗洛里很早就认识到，只需破解青霉素的化学结构，才有可能弄清它的抗菌机理，才有可能进一步改进它的结构和疗效，才会充沛发挥它在治疗方面或科学突破的最大潜力。从1941年起，钱恩和亚伯拉罕继续尝试破解青霉素的化学结构。他们不时提纯青霉素，并试图拿到它的结晶。

1942年，牛津大学的化学晶体学实验室的多萝西·霍奇金（Dorothy Hodgkin）开端与钱恩协作。她是X射线晶体衍射专家。钱恩和亚伯拉罕提供青霉素的晶体，她来剖析。这种协作持续了3年。1945年，霍奇金终于解出了青霉素的化学结构。1964年，霍奇金仰仗破译维生素B12的结构而取得诺贝尔化学奖。迄今她依旧是英国独一的取得诺贝尔奖的女科学家。(霍奇金的故事很多很精彩。她酷爱中国，曾多次访问中国。英国前首相撒切尔夫人是她的学生。她绚烂的终身需求我们认真研读。）

关键词2

诺贝尔奖

在青霉素开发的过程中，弗洛里团队不是一个圆满的团队。团队主要成员来自三个不同的国度，固然性格分歧，但才干高度互补。弗洛里固然有很多瑕疵，但他是一个承前启后的关键人物，也是一个胜利的指导。他知道雇人就雇最强的，即便自己不喜欢对方。他有远见——他认识到要想大范围消费青霉素，美国是最适合的中央。他有网络——他依托几个朋友和熟人使他和希特利的美国之行取得最大效果。

弗莱明、弗洛里、钱恩、希特利这些科学上的巨匠在生活中也是普普通通的人。他们也有喜怒哀乐。他们也会受愿望、虚荣心和恐惧所支配。当后人们仰视着他们立起的丰碑时，很少有人会知道他们曾经的焦虑和挣扎。

硝烟散尽，尘埃落定。1945年9月2日，第二次世界大战终了。同年12月，弗洛里、弗莱明和钱恩由于青霉素而被授予诺贝尔生理或医学奖。

而做出庞大贡献的希特利无缘诺贝尔奖，不能不说是一种遗憾。他是青霉素背地的无名小卒。

1945年12月10日，在二战终了后的第99天，在斯德哥尔摩举行的诺贝尔奖晚宴上，诺贝尔医学院生物化学系主任Theorell教授向三位获奖者致词说：“这一成果需求多年的勤劳工作，精确的直觉，深化而普遍的学问，密切的团队协作和一些运气。在历史上最大的这场战争中，你们把青霉素贡献给全人类。但青霉素的用处只与战争有关。它连一只小鼠都伤害不了，却能治愈一个人。”

弗洛里从瑞士领奖回来，带了一套蓝色的葡萄酒杯送给希特利。希特利把它们摆放在橱柜里，但历来没有用过。他偶尔会拿出来看看——他喜欢这些酒杯的颜色。数年以后，有几个酒杯摔碎了，他也丝毫不介意。他早已看淡世间沧桑。生活还要前行，科研依然继续。

07

结语

关键词1

青霉素在德国

到二战终了，青霉素不时控制在盟国手里。德国在二战期间未能开发、运用青霉素令人费解，但我们推断可能有以下几个缘由：

（1）德国固然在化工上处于抢先的位置，但大部分化工资源被用来消费别的军需品：橡胶和汽油。

（2）德国制药企业的强项是化工合成, 在发酵消费方面并不占优势。德国科学家也由于磺胺药的胜利而轻视青霉素。他们以为青霉素的化学结构不分明，只能用“原始”的发酵措施消费，是科学的倒退。

（3）等德国人开端注重青霉素时，曾经太晚了。到1945年，德国每月仅消费30克青霉素，只够治疗50名左右病人。在二战末期, 德国仅有的消费青霉素的厂房也被盟军轰炸殆尽。

关键词2

青霉素的影响和意义

青霉素的胜利开启了抗生素的黄金时期。1943年，还在读博士的艾伯特·斯卡兹（Albert Schatz）在美国发现了链霉素。1945年，意大利药理学家朱塞贝·布罗楚（Giuseppe Brotzu）发现了和青霉素机理相似的头孢菌素。在随后的两年里，广谱抗生素四环素和氯霉素被发现并应用到临床上。50年代又目睹了红霉素、甲氧西林的开发和运用。

磺胺药、青霉素和其它后续的抗生素使人类第一次能够治愈由细菌感染的疾病。人们的平均寿命大幅进步。仅以美国为例，从1938年到1956年，儿童疾病的死亡率降落了90％以上，人口平均寿命增加了十年以上。人口学家把这段时期称为“死亡率转变的严重拐点”。青霉素和其它抗生素发明了“现代医学奇迹的奇迹”。

青霉素的研发过程简直成为现代医药研发过程的模板：生物现象的察看、体外实验、动物实验、人的保险性实验、扩展化消费、临床实验……和青霉素历史不同的是, 在当代药物研发过程中，弄清化合物的分子结构一定要先完成。

青霉素的共同之处在于它是经过发酵过程消费的小分子药。而这个发酵过程也成为往常生物蛋白药的消费流程的模板。现各大药厂普遍运用的上游过程（细胞株的选择和优化、细胞培育和搜集）和下游过程（细胞分别或裂解、药物浓缩和提纯）中的很多概念和技术都来源于青霉素的发酵过程。

青霉素和抗生素黄金年代也改动了医生这个职业。在20世纪30年代，美国医生的组成很杂，混有很多非正轨治疗师。由于在当时的历史条件下，医学院培训出来的医生和其它流派的行医者相比并不具优势——他们在病菌感染疾病面前都一筹莫展。他们那时的主要职责不是治愈，而是安慰。但抗生素改动了一切。

从磺胺、青霉素开端，更多更强大的药物的呈现，使得医疗行业需求愈加集中的控制和监视。医生增加了处方权——他们有权决议哪个患者用什么药。越来越多的新药被以为药性太强，反作用太大或者太容易被滥用而不能直接销售给消费者。医生成为这些药物的看门人。这些更有影响力的医生以新的方式接受培训：医学院校日益注重树立在最新，最“科学”的研讨基础上的分子生物学，生理学，微生物学和药理学等课程。没有控制新措施的医师逐步被边沿化。

关键词3

后抗生素时期

日月如梭，时光荏苒。时间到了21世纪，抗生素抗性成为要挟人类生存的最大危机之一。细菌繁衍快，突变也快，而且它们之间能够交流对生长有利的基因。从这点来说，呈现对任何抗生素产生抗性的病菌只是早晚的事。但抗生素的滥用，特别是在农业和养殖业中的大范围运用，加速了这一过程。而对我们更为不利的是，今天新开发的抗生素屈指可数。由于经济的缘由，各大制药公司没有足够的动力去开发新的抗生素。开发任何新药都耗资耗时，但抗生素上市后，或由于开处方时的严厉限制而销量遭到影响，或由于抗性病菌的呈现和蔓延而很快失去运用价值。没有国度的政策支持，药厂连研发的成本都收不回来。

假如任由抗生素抗性的继续恶化，人类很有可能进入后抗生素时期，在一百年后再次对病菌感染无能为力。我们有可能又回到了文章开头那副漫画里的时期。我们绝不希望看到，弗莱明、弗洛里、钱恩、希特利和霍奇金等人用汗水和才智换来的成果付之东流。群星闪烁的青霉素时期不应该只是数万年来人类在微生物统治下奋起对立的稍纵即逝。

自2016年以来，第一个已知的普遍耐药性伤寒疫情正在巴基斯坦蔓延。2018年2月，一个得了伤寒的婴儿在巴基斯坦的一家医院里接受治疗。

参考文献

1. Miracle Cure: The Creation of Antibiotics and the Birth of Modern Medicine William Rosen Viking (2017)

2. The Demon under the Microscope: From Battlefield Hospitals to Nazi Labs, One Doctor’s Heroic Search for the World’s First Miracle Drug Thomas Hager Three Rivers Press (2006)

3. The Mold in Dr. Florey's Coat: The Story of the Penicillin Miracle Eric Lax Henry Holt and Co. (2004)

4. http://www.wikipedia.org/

5. http://zhidao.baidu.com

6. Imaging the Post-Antibiotics Future Maryn McKenna 11/20/2013 http://medium.com/@fernnews/imagining-the-post-antibiotics-future-892b57499e77

7. ‘We’re Out of Options’: Doctors Battle Drug-Resistant Typhoid Outbreak Emily Baumgaertner The New York Times 04/13/2018

8. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/florey-speech.html

制版编辑 | Morgan

赛先生

启蒙·探求·发明

假如你具有一颗猎奇心

假如你渴求学问

假如你置信世界是能够了解的

欢送关注我们投稿、受权等请联络

saixiansheng@zhishifenzi.com

“赛先生”一切文章已开放转载

欢送加小编微信：shuisongye进入转载群