抗肿瘤药物三十年：小分子药物与免疫治疗药物

美国食品药品监督管理局（FDA）在药品评价和监管方面一直代表着世界最先进水平。在过去的31间年，FDA 共有 1050种 药物（不包括疫苗、细胞治疗和基因治疗产品）获批新分子实体（NMEs）或生物制剂许可证申请（BLAs）。在这 1050种药物中，共有 228种被确定为癌症治疗药物或癌症相关药物，而其中又有 120种根据其初始适应症被归类为实体瘤治疗药物。

近十年来，这些药物从早期具有广谱抗肿瘤特性的小分子药物，逐步发展到具有更精确靶向作用的单克隆抗体（mAbs）和抗体-药物偶联物（ADCs）。这些药物的适应症也不断向其他恶性肿瘤扩展，构成了各种癌症的单一治疗或联合治疗体系。但目前可用的抗癌靶点仍主要局限于受体酪氨酸激酶家族（RTKs），可用靶点的限制已经成为抗肿瘤药物发展的主要制约因素。

对于不能切除的局部晚期或转移性实体瘤，抗癌药物一直是主流治疗策略。在过去的31年间，实体瘤的治疗药物发生了深刻的变化。FDA 批准的实体肿瘤治疗药物的数量和获批药物比例在这一时期都有所增加，尤其是近十年（图1a, b）。更重要的是，细胞毒性药物已经进化为更精确的靶向药物，包括小分子靶向药物、单克隆抗体（mAb）和抗体-药物偶联物（ADC），生物药的比例也相应增加（图1c）。

▲ 图1. FDA 批准的抗肿瘤药物

在过去的30余年里，FDA 共批准了 120 种新型实体肿瘤治疗药物，这些药物治疗被用于治疗多种发病率最高的实体肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠道癌等。这些药物构也成了实体瘤和血液恶性肿瘤的现代癌症治疗系统的支柱。尽管过去几十年的抗肿瘤药物取得了非凡的成就，但这些药物的有效应用仍受到巨大的挑战与制约，例如耐药性、不良反应、超进展等。

2022年10月8日，杭州医学院的 姜少杰等人，在知名肿瘤学期刊 Journal of Hematology & Oncology发表了题为“Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021”的综述文章，详细综述了120种实体肿瘤治疗药物的性质，总结了其抗肿瘤活性的主要生物学机制，并分析了这些药物的靶点分布。作者阐述了实体肿瘤治疗药物开发面临的挑战和机遇，为实体肿瘤治疗的进一步研究提出了建议和解决方案。

01

FDA 批准的肺癌治疗药物

2020年，肺癌占全球癌症病例的 11.4%和癌症相关死亡的 18.0%。尽管2020年肺癌的发病率已被乳腺癌超过，但其死亡率仍远远超过任何其他类型的癌症。在过去的31年里，FDA 共批准了 22种用于肺癌治疗的新药物（包括 20种小分子和两种单克隆抗体）。

▲ 图2. FDA 批准的肺癌治疗药物

1.1

非小细胞肺癌（NSCLC）

非小细胞肺癌 (NSCLC) 包括腺癌、鳞癌 (SCC) 和大细胞癌 (LCC)，约占所有肺癌病例的85%。大多数确诊的NSCLC病例表现为局部晚期或转移性疾病。22种治疗药物中有20种以NSCLC作为初始适应证，其中大部分被归类为表皮生长因子受体 (EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。因此，NSCLC在 EGFR 或 ALK 治疗前，应进行 EGFR 突变和 ALK重排检测 (图2a和表1)。

1.1.1 长春瑞滨 被推荐作为 NSCLC 的新辅助治疗和辅助治疗系统治疗方案的组分。长春瑞滨是长春花生物碱的衍生物，其在微管上的结合位点与长春碱高度重叠，主要通过使 α/β-微管蛋白异二聚体不稳定，导致有丝分裂停止和细胞死亡 (图2b)。

1.1.2 EGFR 小分子抑制剂：大约 50% 的亚洲 NSCLC 患者和 11~16%的欧洲 NSCLC 患者种存在 EGFR 突变。外显子19缺失和外显子21 L858R 点突变，占所有EGFR突变阳性NSCLC的大多数 (> 90%)，这些突变常导致肺肿瘤的发生和对 EGFR 靶向治疗的敏感性。

FDA 已经批准了六种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)，这些药物已经成为 EGFR 突变NSCLC 患者的一线治疗标准药物，包括：

• 第一代可逆性 EGFR 抑制剂：吉非替尼（Gefitnib），厄洛替尼（Erlotinib）；

  
  

• 第二代不可逆 EGFR 抑制剂：阿法替尼（Afatinib），达科米替尼（Dacomitinib）；

  
  
• 第三代不可逆 EGFR 抑制剂：奥西替尼（Osimertinib）， 莫博替尼（Mobocertinib） 。

EGFR 抗体：Necitumumab 是一种全人源化的抗 EGFR 的 IgG1κ 抗体，可以特异性地结合到 EGFR 结构域 III，该结构域与 EGF 结合位点重叠，从而阻止 EGF 配体与 EGFR 的结合。因此，Necitumumab FDA 被批准用于转移性 NSCLC 鳞癌患者的一线治疗(与吉西他滨和顺铂联合使用)(图2c)。值得注意的是，Necitumumab 与大多数西妥昔单抗和帕尼单抗耐药的 EGFR 变体结合，如 EGFRS440L和EGFRS468R。Amivantamab 是一种双特异性 IgG1抗体，其靶点为 EGFR 和 MET，由两个纯化的二价亲本抗体通过可控 Fab-arm 交换产生，每个抗体都包含 CH3 结构域(K409R和F405L) 的单匹配点突变。Amivantamab 的 EGFR h臂与 zalutumumab 的表位相同，与 EGFR 结构域III结合，阻断 EGFR 与配体结合。而 Amivantamab 的 MET 臂与 MET Sema 区域结合，阻断 MET 与肝细胞生长因子(HGF) 结合。Amivantamab 通过 Fc 介导的抗体依赖的细胞细胞毒性 (ADCC) 机制、Fab 依赖的 EGFR/MET 失活/降解和阻断下游信号转导以及增加干扰素-γ (IFNγ) 分泌来发挥抗肿瘤效果。在接受铂基化疗或之后进展的 EGFR ex20ins 突变患者中，Amivantamab 产生了强大而持久的治疗反应，并具有良好的安全性。

设计新的 EGFR 抑制剂是解决 EGFR-ex20ins 突变的另一种策略。然而，EGFR-ex20ins 突变体的构象与 EGFR-WT 蛋白非常相似，因为其结合位点并没有发生氨基酸取代。莫博塞替尼是一种结构类似于奥西替尼的不可逆EGFR抑制剂。它可以区别 Cα 螺旋附近的 EGFR-ex20ins 和 EGFRWT 蛋白之间潜在的结构差异，获得一定的选择性。莫博塞替尼对 EGFR-ex20ins 突变体的活性比 EGFRWT 更强，对 EGFR-ex20ins 突变体的疗效比厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或奥西替尼更有效，但对含有 EGFR-C797S 的三联突变体除外。在随后的临床试验中，莫博塞替尼在既往治疗过的晚期 EGFR-ex20ins NSCLC 患者中表现出强大的活性和可控的毒性 (图2d)。

1.1.3 ALK抑制剂：ALK 重排会引起 ALK 的异常表达和 ALK 扩增，这些都是 NSCLC的致癌驱动因素。

FDA 已经批准了五种 ALK 抑制剂，它们一直是发生 ALK 重排的 NSCLC 患者的一线护理标准，包括：

• 第一代 ALK 抑制剂 ：克唑替尼；

  
  

• 第二代 ALK 抑制剂：赛瑞替尼，阿莱克替尼，布加替尼；

  
  
• 第三代 ALK 抑制剂：洛拉替尼。

▲ ALK 突变体抑制剂（DOI：10.1039/C8RA01934G）

与 EGFR 抑制剂一样，大多数患者在使用 ALK 抑制剂治疗后不可避免地会发生获得性耐药。ALK抑制剂耐药性的机制包括靶上机制(如ALK突变和扩增)和靶外机制，甚至更为复杂。大约 20~36% 对克唑替尼耐药的 NSCLC 患者存在 ALK 突变。在第二代ALK抑制剂的临床实践中，ALK 突变占耐药病例的一半以上。幸运的是，ALK 的某些突变（如G1202R）引起的耐药可以被第三代 ALK 抑制剂 lorlatinib （洛拉替尼）所克服，该抑制剂对 EML4-ALKG1202R 突变具有活性。有趣的是，洛拉替尼治疗后获得性 C1156Y 和 L1198F 突变使肿瘤对克唑替尼再敏感。不过，ALK 抑制剂耐药性的脱靶机制仍在探索中(图2e)。

1.1.4 MET 突变抑制剂：MET 外显子 14 跳跃式突变和 MET 扩增在非小细胞肺癌患者中分别发生约3~4%和1~6%。MET 外显子 14 跳跃式突变产生截断的 MET 而缺失调控域，破坏泛素介导的降解并导致MET水平升高、MET持续激活和肿瘤发生。因此，MET外显子14跳跃式突变和MET扩增是致癌驱动因素，并使 EGFR 抑制剂对包括 NSCLC 在内的各种癌症产生耐药性，使其成为一个有前途的治疗靶点。Capmatinib 是一种高选择性、可逆的 Ib 型 MET 抑制剂，针对 MET 及其突变体(M1250T和Y1235D)。它比其他 MET 抑制剂更有效(在体外大约是克唑替尼和替泊替尼的30倍和5倍)。Capmatinib 占据 MET 的 ATP 结合位点，阻断 MET 的磷酸化，进而抑制 MET 介导的下游信号通路激活。Tepotinib 是另一种选择性、可逆的 Ib 型 MET 抑制剂，与capmatinib的临床应用类似。Tepotinib 与 capmatinib 在阻断 MET 方面具有相似的机制。因此，它们获得了相同的临床结果和不良事件。与标准化疗方案相比，tepotinib 加吉非替尼在 MET 过表达或 MET 扩增的 EGFR 突变 NSCLC 患者中抗肿瘤活性提高 (图2f)。

1.1.5 RET 基因重排突变体抑制剂：RET 基因重排发生在大约1%~2%的 NSCLC 患者中，并且通常与 NSCLC 的脑转移有关。目前有两种选择性 RET 抑制剂已被批准为非小细胞肺癌RET重排患者的一线治疗药物—— selpercatinib 和 pralsetinib。Selpercatinib 和 pralsetinib 都被设计用于穿透中枢神经系统 (CNS)，从而使其在 CNS 维持抗肿瘤活性以靶向 NSCLC 的脑转移。Selpercatinib 和 pralsetinib 均表现出对获得性 RETV804M/L 耐药突变的抑制活性。在 RET 融合阳性且 MET 扩增的 NSCLC 中，selpercatinib + crizotinib 治疗可能是克服 selpercatinib 单药耐药的有效策略 (图2g)。

1.1.6 ROS1重排突变体抑制剂：大约1%的NSCLC患者发生 ROS1 重排。自2016年以来，克唑替尼一直是转移性 ROS1 融合阳性 NSCLC 患者的一线治疗方法。然而，47% 的 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者在接受克唑替尼治疗后会发生脑转移，因为克唑替尼由于 p-糖蛋白介导的外排而对中枢神经系统渗透不良。此外，ROS1-G2032R 突变在获得性克唑替尼耐药的 NSCLC 中经常出现。Entrectinib 是一种多靶点 TKI，靶向 ROS1、原肌凝蛋白受体激酶 (TRKs)(由神经营养型酪氨酸受体激酶(NTRK)基因编码)和ALK。与克唑替尼相比，恩替替尼是 p-糖蛋白的弱底物，而抗 ROS1 的效力是其30倍，因此可以克服 p-糖蛋白介导的外排，并达到较高的 CNS 浓度。然而，ROS1-G2032R 和 ROS1-F2004C/I 突变在获得性恩替尼耐药的 NSCLC 患者中也已被发现。此外，恩司替尼可能还存在更多的耐药机制，许多新发现正在提出新的临床挑战 (图2h)。

1.1.7 KRAS 突变体抑制剂：KRAS 是各种癌症中最常发生突变的致癌基因之一，由于其体积小且表面相对光滑，在活性状态下与 GTP 结合迅速而紧密，一度被认为是一种不可溶蛋白。KRAS-G12C 是一种致癌驱动突变，约 13% 的NSCLC 患者会发生 KRAS-G12C 突变。Sotorasib 是第一种、也是唯一的 KRAS-G12C 抑制剂，可将 KRAS 锁定在非活性状态。Sotorasib 为既往接受过治疗的 NSCLC 患者提供了持久的临床疗效，因此也成为了癌症治疗的一个里程碑。然而，在大多数患者中，获得性 sotorasib 耐药不可避免地通过在靶和脱靶机制而发生。KRAS 的G12C/R68S 和 G12C/Y96C/A 双突变体和 G12D 突变体对 sotorasib 具有在靶抗性。在 KRAS-G12C 突变的 sotorasib 耐药非小细胞肺癌亚克隆细胞中，已经检测到 MET 的扩增。因此，sotorasib 加克唑替尼治疗，可能是对抗脱靶耐药的一种潜在策略 (图2i)。

1.2

小细胞肺癌（SCLC）

小细胞肺癌 (SCLC) 是一种预后极差的高级别神经内分泌癌，约占所有肺癌病例的15%。然而，在过去的31年里，FDA 只批准了两种治疗 SCLC 的药物：Topotecan（拓扑替康）和 lurbinectedin（伊立替康）都被批准作为复发性转移性 SCLC 的二线治疗药物。

拓扑替康和伊立替康是拓扑异构酶I (TOP1)抑制剂，属于生物碱喜树碱衍生物。Topotecan 通过在 TOP1-CCs 的界面与 TOP1的Asn722、Arg364和Asp533残基形成氢键网络来靶向TOP1解离复合体(TOP1CCs)，从而形成物理障碍阻断转录延伸。Lurbinectedin 是一种 DNA 小沟的共价结合剂，可与含有中心鸟嘌呤的特定 DNA 三联体 (如AGC、CGG、AGG和TGG) 结合，形成共价加合物并抑制致癌转录 (图2j)。

一般来说，预测治疗反应的基因改变约占 SCLC 患者的 30%，包括 EGFR、MET、BRAF-V600E、ALK、ROS1、RET 和 NTRK 的突变和/或重排。已经获批的抗肿瘤药物，特别是各种 TKIs 为肺癌和其他恶性肿瘤患者提供了显著的临床获益。然而，克服诱发 TKI 耐药的多重突变和诱发疾病进展的脱靶效应仍然颇具挑战性。SCLC 作为人类最致命的癌症之一，虽然其基因组和转录谱都得到了全面的阐释，但大多数潜在靶点都暂无可用药物。寻找有效的治疗靶点和新的治疗策略仍然是目前研究的重点。

02

FDA批准的乳腺癌治疗药物

乳腺癌常见于女性（男性仅占乳腺癌患者约1%），但乳腺癌却占到妇女癌症病例的 24.5% 和癌症相关死亡的 15.5%，并于2020年超过肺癌成为人类最常见的癌症之一。在过去的31年里，FDA 共批准了 24种用于乳腺癌的新治疗药物（包括 18种小分子、3种单克隆抗体和3种ADC），比任何其他类型的实体肿瘤都要多 (图3a和表2)。

▲ 图3. FDA批准的乳腺癌治疗药物

2.1

乳腺癌的细胞毒性药物

细胞毒性药物在临床实践中仍然广泛使用，特别是在复发的不可切除 (局部或区域) HER2 阴性乳腺癌和其他恶性肿瘤的全身化疗中。在这些细胞毒性药物中，多西紫杉醇（Docetaxel）是最著名的微管稳定剂之一，多西他赛、紫杉醇等紫杉烷具有相同的 β-微管蛋白的结合位点，但多西他赛显示出更强的抗肿瘤活性。紫杉烷类药物通过与游离β-微管蛋白结合并诱导微管聚合发挥活性，导致细胞周期停滞和死亡。

伊沙比酮（Ixabepilone）是埃波隆B的β-内酰胺类似物，也被归类为微管稳定剂。它以与紫杉醇类似但不完全相同的方式结合微管蛋白，并在含有 p-糖蛋白表达或突变微管蛋白的紫杉醇耐药细胞中显示出强大的细胞毒活性。相反， 艾日布林（eribulin) 是一种微管稳定破坏剂，通过主要结合到 β-微管蛋白上的 vinca 结构域，终止原丝的延伸，从而导致微管解聚 (图3b)。卡培他滨（Capecitabine）是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前药，在肝脏中首先被羧酸酯酶和胞苷脱氨酶代谢为 5 '-脱氧-5-氟尿嘧啶(5'DFUR)。5'DFUR通过胸苷磷酸化酶(TP)和/或尿苷磷酸化酶(UP)转化为 5-FU，5-FU 的形成和随后产生的活性代产物，包括氟脱氧尿苷单磷酸(FdUMP)、氟脱氧尿苷三磷酸(FUTP)和氟脱氧尿苷三磷酸(FdUTP) 最终通过减弱胸苷酸合成酶活性(通过FdUMP)和将假碱基合并到RNA (通过FUTP)和 DNA(通过FdUTP)而导致细胞损伤。表阿霉素（Epirubicin）是蒽环类抗生素阿霉素的4'-外酯，其细胞毒性至少与阿霉素相当，但骨髓毒性小于阿霉素。它与拓扑异构酶IIα (TOP2A)结合，从而干扰解旋酶活性和 TOP2A-DNA 可切割复合体的形成，导致不可逆的 DNA 双链断裂(DSB)和基因转录抑制 (图3d)。

2.2

ER 阳性或 HR阳性乳腺癌

激素受体(HR)阳性乳腺癌，包括雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)阳性乳腺癌，占所有乳腺癌病例的70%以上，并导致约 50%的乳腺癌死亡。选择性 ER 调节剂 (SERM)，如他莫西芬(Tamoxifen，于1977年11月30日获 FDA 批准)，已成为 ER 阳性乳腺癌患者的标准治疗方案超过 40年。目前，芳香化酶抑制剂/失活剂、SERM、选择性 ER 降解物/下调剂 (SERD)和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6) 抑制剂是 HR 阳性和 HER2 阴性乳腺癌患者的一线护理标准。

在绝经前妇女中，雌激素主要在卵巢中合成；而在绝经后的妇女中，雌激素主要在脂肪组织、乳房和皮肤中由芳香化酶（Aromatase）介导合成。作为 P450 超家族的成员，芳香化酶 (由CYP19编码) 在绝经后妇女的胞外部位表达，如脂肪组织、乳腺、血管组织、骨骼、大脑和皮肤，可将卵巢和肾上腺释放的雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮 (E1)和 E2。已有三种基于该原理的第三代芳香化酶抑制剂被开发并批准用于绝经后 ER 阳性乳腺癌患者。可逆的非甾体芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑是三唑衍生物，通过与芳香化酶的血红素假体基团结合发挥临床疗效。相反，不可逆的芳香化酶灭活剂依西美坦与芳香化酶的底物结合袋结合并导致其降解。在第三代芳香化酶抑制剂中，来曲唑对体内芳香化酶活性的抑制作用最强，对细胞内芳香化酶的抑制作用是阿那曲唑的 10 ~ 30倍 (图3e)。

托瑞米芬是一种 SERM，其结构与他莫西芬相似，只有一个氯原子不同。与他莫西芬一样，托瑞米芬通过竞争性抑制雌二醇(E2)与内质网的结合发挥药理作用。因此，由于类似的药理机制，托雷米芬不能作为他莫西芬失败后的二线治疗。相反，氟维司群（Fulvestrant）是一种完全 ER 拮抗剂，作为 SERD 被 FDA 批准，可克服他莫西芬和托瑞米芬的激动作用。然而，由于 氟维司群的理化特性较差，必须每月进行肌注，限制了其临床应用。从机制上看，最近已被证明它可以通过显著损害 ER 的核内移动性来发挥其特性 ( 图3f)。

细胞周期蛋白-细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 复合体(也称为 G1-CDK) 的形成和 CDK4/6 诱导的视网膜母细胞瘤 (RB) 磷酸化是细胞周期 G1-S 转变的核心事件。抑制 CDK4/6 可诱导 RB 低磷酸化和再激活，导致 G1 期稳定的细胞周期阻滞。目前有三种 CDK4/6 抑制剂 (palbociclib, ribociclib和abemaciclib) 已被批准与非甾体芳香化酶抑制剂或 SERD (fulvestrant) 联合用于 HR 阳性和 HER2 阴性乳腺癌患者的一线治疗，从而延缓或克服内分泌耐药性。尽管三种 CDK4/6 抑制剂有许多相似之处，但它们各自都存在独特的特性。Palbociclib 主要靶向 CDK4 单体，而不是内源性 CDK4 三聚体复合物或 CDK6，但会促进非活性 CDK2 复合物的形成。Palbociclib 和 ribociclib 对 CDK4/6 的选择性比 abemaciclib 更强，这可能是由于 Palbociclib 比 abemaciclib 更高的亲脂性和更大的结合位点侧链，这可能会降低与脱靶激酶 ATP 结合口袋的相互作用概率。Ribociclib 在抑制 RB 磷酸化方面的作用不如 palbociclib 和 abemaciclib。相比之下，abemaciclib 更容易与 ATP 结合口袋相结合，并与 CDKs 的保守催化残基 (Lys43) 形成氢键，而这降低了其选择性。

2.3

HER2 阳性乳腺癌

HER2 阳性乳腺癌（包括一些腔B亚型癌）占所有乳腺癌病例的 13~15%，并与侵袭性和转移性行为相关。曲妥珠单抗（Trastuzumab）是首个被批准用于治疗实体瘤的单克隆抗体，也是个体化疗法的里程碑。曲妥珠单抗与HER2 细胞外区 C 端的 IV 结构域结合，并通过多种机制发挥作用，包括 ADCC、抑制 HER2 脱落和破坏非配体下游级联。然而，曲妥珠单抗不足以阻断 配体诱导的 HER2/HER3 二聚体。相比之下， 帕妥珠单抗（Pertuzumab）与 HER2 的胞外结构域 II 结合，阻断配体依赖性和非配体依赖性 HER2/HER3 的二聚和激活。与无帕妥珠单抗方案相比，在曲妥珠单抗+多西紫杉醇联合方案中加入帕妥珠单抗可显著改善中位 PFS 和总生存率 (OS)。玛妥昔单抗（Margetuximab）作为最新批准的 HER2 单抗，可改善 HER2 低表达肿瘤的 ADCC 效应，增强靶向活性并克服曲妥珠单抗耐药 (图3h)。

曲妥珠单抗显著改善 HER2 阳性乳腺癌患者的临床预后，然而发生转移的患者大多在接受曲妥珠单抗治疗的一年内耐药和疾病进展。曲妥珠单抗耐药的一般机制是指曲妥珠单抗-HER2 相互作用的障碍、HER2 下游信号通路的重新激活、旁路信号通路的启动以及无法触发免疫介导机制。为此，FDA 批准了两种基于 HER2 的 ADC(阿美坦辛曲妥珠单抗和德鲁特康曲妥珠单抗)(图3i)。阿多曲妥珠单抗伊曼坦辛由曲妥珠单抗和 DM1 组成，与不可裂解硫醚连接剂n-琥珀酰亚基-4-(n-马来酰咪甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC，偶联后称为MCC) 连接。DM1 是从各种 Maytenus 中分离出来的 Maytenus 衍生物，通过破坏微管的稳定发挥抗肿瘤活性。

此外，三种 HER2 抑制剂（lapatinib、neratinib 和 tucatinib) 被 FDA 批准作为与曲妥珠单抗和/或卡培他滨联合治疗HER2阳性乳腺癌的三线方案 (图3j)。与 靶向 HER2 的单克隆抗体相比，HER2 抑制剂结合在细胞质酪氨酸激酶结构域而不是 HER2 胞外区域。 拉帕替尼（lapatinib）是一种有效的 EGFR 和 HER2 双重抑制剂，通过可逆地结合 EGFR 和 HER2 的细胞质 ATP 结合位点，发挥抗肿瘤活性，导致酪氨酸激酶磷酸化障碍，抑制或消除 HER2 介导的下游通路的激活。有趣的是，拉帕替尼还通过直接减弱 p-糖蛋白和 ABCG2 介导的多药耐药 (MDR) 活性来逆转耐药。 来那替尼（Neratinib）是 EGFR、HER2 和 HER4 的不可逆抑制剂，与 EGFR 的保守的 C773 和 HER2 的 C805 结合，在 ATP 结合位点的裂口与 HER 家族形成共价键。在接受和未接受曲妥珠单抗治疗的患者中，Neratinib 表现出显著的临床活性，而在 HER2 阳性、HR 阴性乳腺癌患者中，Neratinib +紫杉醇方案比曲妥珠单抗+紫杉醇方案具有更高的完全病理应答率。 图卡替尼（tucatinib）是另一种可逆的 HER2 抑制剂，与拉帕替尼具有类似的结合机制，但在这些 HER2 抑制剂中 tucatinib 对 HER2 的选择性最高。与安慰剂相比，在曲妥珠单抗加卡培他滨方案中加入 tucatinib 具有可接受的毒性，并改善了患者的生存结局，提高了客观应答率 (ORR)，降低了死亡风险。在这些 HER2 抑制剂中， neratinib 对 HER2 激酶的活性最强，其次是 tucatinib 和 lapatinib。

2.4

BRCA 突变的乳腺癌

在超过 5% 的乳腺癌病例和大约 13% 的基底样乳腺癌 (BLBC) 病例中存在 BRCA1 和/或 BRCA2 的种系突变。BRCA1/2 突变通常表明通过同源重组修复 DNA DSB 缺乏，并使患者易患乳腺癌、卵巢癌和其他癌症。Poly (ADP-核糖) 聚合酶(PARPs) 是通过碱基切除修复 (BER) 修复 DNA 单链断裂 (SSB) 所必需的。PARPs 的 N端锌指基序与受损 DNA结合，激活其催化 C端水解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)并产生 ADP-核糖单元，从而生成线性和分枝聚 (ADP-核糖) (PAR)，用于 BER 过程中 DNA SSB 的再修复。PARP 抑制剂旨在通过竞争性结合 NAD+结合位点上的 PARP 来抑制 PARP 化，通过合成致死性机制导致 BRCA1/2 突变癌细胞的细胞死亡。BRCA1 或 RCA2 种系突变的乳腺癌对 PARP 抑制剂高度敏感，因此，抑制 PARP 已成为靶向 BRCA1/2 突变癌细胞的治疗策略。他拉唑帕尼 （Talazoparib） 是 FDA 批准的第四个 PARP 抑制剂 (继 olaparib、rucaparib 和 niraparib之后)。Talazoparib 通过氢键和 π-堆积相互作用，包括活性位点水分子介导的相互作用，Talazoparib 被锚定在烟酰胺结合袋上，导致 NAD+位点内结合配体的明显位移。与奥拉帕尼（olaparib）、鲁卡帕尼（rucaparib）和涅拉帕尼（niraparib）(抑制 PARP1 的 IC50 值分别为 1.94、1.98 和 3.8 nM) 相比，他唑帕尼的抑制作用是前者的 3 倍，IC50 值为 0.57 nM。因此，在捕获 DNA 损伤部位的 PARP-DNA 方面，他拉唑帕尼优于奥拉帕尼或鲁卡帕尼 (图3k)。

2.5

PIK3CA 变异的乳腺癌

在大约 40% 的 HR 阳性和 HER2 阴性乳腺癌中，存在 PIK3CA 基因突变。PIK3CA 突变诱导磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) 激活，导致细胞增殖和凋亡逃避。Alpelisib 是一种 PI3Kα 抑制剂，与 PI3Kα 结合并在 ATP 结合口袋区与 PI3Kα 形成多个氢键，从而抑制 PI3Kα 和 PI3Kα 介导的下游途径的酶活性。在 PIK3CA 变异、HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中，Alpelisib 联合富维斯群或来曲唑，已经证明了可耐受的安全性和良好的临床效率 (图3l)。

2.6

三阴性乳腺癌（TNBC）

三阴性乳腺癌 (Triple-negative breast cancer, TNBC) 定义为缺乏 ER、PR、HER2 表达的乳腺癌，占所有乳腺癌病例的 10~15%，TNBC 是乳腺癌中预后最差的亚型。2019 年之前，单药紫杉烷或蒽环类药物是不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 的一线治疗方案，然而其中位 OS 仅有大约 18个月甚至更短。2019年3月8日，FDA 批准 Atezolizumab +白蛋白结合nab-紫杉醇(品牌名称:Abraxane, 2005年1月7日批准) 作为不可切除的局部晚期或转移性 PDL1 表达 TNBC 的一线治疗方案。Trop-2（也称为EGP-1，由TACSTD2编码) 是一种在 83% 的乳腺癌病例和 85% 的 TNBC 中过表达的跨膜糖蛋白，被认为是人类癌症的一个关键驱动因素，因此成为 TNBC 治疗的一个富有吸引力的靶点。Sacituzumab govitecan-hziy 是一种靶向 TROP-2 的 ADC，由 Sacituzumab 和 SN-38 通过可水解的 CL2A 连接子共价连接。Safituzumab 是一种人源化的 TROP-2 单抗，由小鼠 RS7-3G11 开发而来，而 SN-38 是一种 TOP1 抑制剂伊立替康的活性代谢物。Sacituzumab govitecan-hziy 在既往治疗过的难治转移性实体瘤患者中表现出可接受的毒性和初步临床活性，特别是转移性 TNBC 患者 (图3m)。

乳腺癌药物经常处于癌症治疗和诊断进展的前沿，特别是在 CDK4/6 抑制剂、HER2 抑制剂和 HER2 导向的单克隆抗体和 ADC。同时，乳腺癌药物的y研究进展也为其他恶性肿瘤的药物研发提供了必要的依据。在 2010 年之前的几十年里，细胞毒性药物和选择性 ER 拮抗剂占主导地位。然而自 2010 年以来，这两类药物的光辉早已被靶向药物所掩盖，靶向药物目前占据了新获批乳腺癌药物的大部分。此外，近年来批准的药物主要针对 HER2，靶点的限制了药物开发的突破，特别是针对 TNBC 的药物。

03

FDA批准的妇科癌症治疗药物

妇科癌症包括：宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和输卵管癌，占 2020 年全球女性所有恶性肿瘤的 15.2%，占癌症相关死亡的 15.3%。然而，自 1991年以来，只有6种 被 FDA 的治疗药物以妇科癌症作为初始适应症 (图4a和表3)。

▲ 图4. FDA批准的妇科癌症治疗药物

3.1

卵巢癌

卵巢癌是第三大最常见的妇科癌症，占 2020年全球所有女性恶性肿瘤的 3.4%，占癌症相关死亡女性的 4.7%，FDA 批准了四种治疗卵巢癌的新药物。紫杉醇（Taxol）无疑是抗癌药物发展史上的里程碑。它由 Wall 和 Wani 于1971年从红豆杉短叶杉 (Taxus brevifolia) 的树皮中成功分离 (图4b)。目前，紫杉醇 (包括 nab-紫杉醇白蛋白结合物) 及其类似物多西紫杉醇被广泛用于治疗各种恶性肿瘤。紫杉醇及类似物与 β-微管蛋白在氨基酸残基1-31、217-233 和 Arg282 共价结合，增强微管聚合，从而抑制微管动力学并阻止细胞有丝分裂。

大约 14.1% 的卵巢癌病例中存在 BRCA1和/或BRCA/2 种系突变。基于上述乳腺癌部分中描述的相同原理，三种 PARP 抑制剂(olaparib，rucaparib 和 niraparib)也被批准作为 BRCA1/2 突变卵巢癌的维持疗法 (图4c)。这些 PARP 抑制剂旨在竞争性地结合 PARP 酶的 NAD+结合位点。由于同源重组缺陷 (HRD)，在 BRCA1/2 突变卵巢癌中铂和 PARP 抑制剂敏感性通常共存；然而，核苷酸切除修复 (NER) 改变增强了铂敏感性，但没有增加 PARP 抑制剂的敏感性。在 BRCA 突变的铂敏感复发卵巢癌患者中，这些 PARP 抑制剂作为维持治疗的疗效无显著差异。PARP 抑制剂 (rucaparib 和 niraparib) 联合贝伐珠单抗用于卵巢癌维持治疗的临床试验仍在进行中。

3,2

子宫内膜癌

子宫内膜癌是第二常见的妇科癌症，起源于子宫内膜。2020年，子宫内膜癌占全球女性所有恶性肿瘤的 4.5%，占女性癌症相关死亡的 2.2%。错配修复缺陷 (Mismatch repair deficiency, dMMR) 是种系突变或 MMR 基因表观遗传沉默的结果，导致 DNA 复制过程中引入错误积累。因此，dMMR 导致全基因组不稳定，特别是在简单重复 DNA 序列区域 (被称为微卫星不稳定高 (MSI-H))，从而导致肿瘤的发生。在18~28%的子宫内膜癌病例中存在 MSI-H/dMMR，并对 PD1 阻断剂敏感。在子宫内膜癌的高突变亚组 (极突变或 MSI-H/dMMR) 中观察到更多的 CD3+和 CD8+ TILs 以及 PD1 表达的增加 (但不是PDL1)，这解释了为什么 MSI-H/dMMR 阳性的子宫内膜癌对 PD1 阻断敏感。Dostarlimumab是继 pembrolizumab、nivolumab 和 cemiplimab 之后，FDA 批准的第四种 (也是最新的) PD1 靶向单抗 (图4d)。值得注意的是，dostarlimumab 在 dMMR 阳性局部晚期直肠癌患者中 100% 获得了完全缓解。

3.3

子宫颈癌

宫颈癌是最常见的妇科癌症，占 2020年全球女性所有恶性肿瘤的 6.6%，占癌症相关死亡女性的 7.8%。宫颈癌与人乳头瘤病毒 (HPV) 感染密切相关，尤其是 HPV-16 和 HPV-18 亚型。组织因子 (TF，又称凝血活素，因子III或CD142) 在各种癌症中都存在过表达，特别是宫颈癌。CD142 通过促凝活性和蛋白酶激活受体2 (PAR-2) 介导的信号通路启动凝血途径，从而促进肿瘤进展，是一种有吸引力的靶点。Tisotumab vedotin是一种靶向 CD142 的 ADC，由 Tisotumab 和微管不稳定剂单甲基奥司他汀 E (MMAE) 组成，与蛋白酶可切割的马来酰多丙基缬氨酸-瓜氨酸对氨基苯乙醇氨基甲酸酯 (MC-vc-PAB) 连接物连接。Tisotumab 是通过免疫 HuMAb 小鼠产生的一种 CD142 靶向的单克隆抗体，而 vedotin 是指 MMAE 加上 MC-vc-PAB 连接子。Tisotumab vedotin 在既往治疗的复发或转移性宫颈癌患者 (如贝伐单抗+双受体化疗) 中显示出可控的安全性和持久的抗肿瘤活性 (图4e)。

04

FDA批准的胃肠道癌症治疗药物

消化道癌症包括：食道癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胆囊癌和肝癌 (包括胆管癌)，占 2020年全球癌症病例的 26.4%和癌症相关死亡率的 36.3%。在过去的31年里，FDA 批准了 17种用于胃肠道癌症的新治疗药物 (包括12种小分子药物、4种单克隆抗体和 1种重组融合蛋白) (图5a和表4)。

▲ 图5. FDA批准的胃肠道癌症治疗药物

4.1

食道癌

2020年，食管癌占全球癌症病例的 3.1%，占癌症相关死亡率的 5.5%。FDA 批准 卟吩姆钠（Porfimer Sodium）作为一种光敏剂被批准用于梗阻性食管癌的光动力治疗 (图5b)。这种方法利用光激活卟啉分子钠的氧化（需药氧气），而卟啉分子钠相对选择性地集中在癌细胞中并导致细胞死亡。然而，由于潜在的长期并发症，用卟吩姆钠光动力疗法作为内镜下食管癌的治疗正在失去市场。氟嘧啶加铂基化疗，常作为晚期食管癌的一线治疗方法。与单独化疗相比，派姆单抗联合 5-FU 和顺铂 (化疗) 在晚期食管癌一线治疗中显著改善临床预后。

4.2

胃癌

2020年，胃癌占全球癌症病例的 5.6%和癌症相关死亡的 7.7%。血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2) 是 VEGF 诱导血管生成的主要受体，在包括胃癌在内的大多数实体肿瘤中都有表达。Ramucirumab 是一种靶向 VEGFR2 的单抗，可选择性结合到 VEGFR2 的 g-样细胞外结构域 III，阻止 VEGF 配体与 VEGFR2 的结合，从而抑制 VEGF 配体诱导的细胞增殖、迁移和血管生成 (图5c)。与安慰剂相比，在一线化疗后病情进展的晚期胃或胃食管交界处腺癌患者中，Ramucirumab 单药治疗表现出显著的生存效益。

4.3

胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤 (GIST) 是由胃肠道结缔组织细胞前体产生的间质肿瘤中最大的一个亚群。它们主要发生在胃 (60%)，30% 的病例发生在小肠，10% 的病例发生在胃肠道的其他部位；10 ~ 30% 为恶性肿瘤，表现为腹腔内扩散或肝转移。RTKs，如 VEGFR2、血小板衍生生长因子受体 α/β (PDGFRα/β) 和 KIT，在胃肠道间质瘤中经常过表达或突变，导致这些激酶的构成激活。大约 75~80% 的胃肠道间质瘤携带 KIT 突变，5~8% 的胃肠道间质瘤携带 PDGFRA 突变。因此，FDA 批准了三种多靶点 TKIs 用于治疗 GIST(图5d)。

伊马替尼 (Imatinib) 仍然是晚期胃肠道间质癌的一线治疗方法，然而大约 50% 的患者会在两年内产生耐药性。舒尼替尼（Sunitinib）是多种 RTK 的有效抑制剂，包括 PDGFRα/β、VEGFR2 和 KIT，已被批准为伊马替尼耐药胃肠道间质瘤的二线治疗。阿伐替尼（Avapritinib）是一种有效的 TKI，靶向 KIT 外显子17 (包括D816V) 和 PDGFRA外显子18 (包括D842V) 突变。相比之下，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈拉非尼在阻断突变诱导的本构激酶活性方面表现出较弱的效力。鉴于胃肠道间质瘤中 KIT 和 PDGFRA 突变体的异质性，需要更广泛的药物来克服 KIT 和 PDGFRA 以及其他 RTK 的多重突变。瑞普替尼（ripretiinib）被设计用来克服含有广泛 KIT 和 PDGFRA 突变的胃肠道间质瘤的耐药性。作为一种“开关控制”的激酶抑制剂， Ripretiinib 通过一种开关控制机制迫使 KIT 或 PDGFRα 的激活环进入非活性构象，该机制阻止开关采用 I 型活性状态，并稳定开关处于 II 型非活性状态。因此，FDA 批准 ripretiinib 用于先前接受过三种或三种以上 TKI 治疗的晚期 GIST 患者的四线治疗。

4.4

胃肠胰神经内分泌肿瘤

胃肠道神经内分泌肿瘤 (GEP-NETs) 占来自消化道神经内分泌细胞的 NETs 的 60% 以上。就患病率而言，GEP-NETs 是第二大类最常见胃肠道癌症。生长抑素受体 (SSTRs) 是球蛋白偶联受体，常在 GEP-NETs 中表达。生长抑素是 SSTRs 的配体，可抑制垂体和胃肠道激素的释放。奥曲肽(品牌名称：Sandostatin，于1988年10月21日获FDA批准) 是一种合成八肽生长抑素类似物，具有模仿天然生长抑素的长效药理特性。因此，奥曲肽已被批准用于转移性类癌和血管活性肠肽分泌肿瘤。虽然它不影响肿瘤进展，但可以改善症状而提高患者的生存质量。另一方面，lutedium-177 (177Lu) 是一种可以发射中能 β 粒子和低能 γ 射线的放射性核素，其最大组织穿透能力为 2mm，半衰期为160 h，可通过闪烁成像和后续剂量测定进行检测。结合 177Lu 和奥曲酸酯的特性 (与奥曲酸酯的区别仅在于 C端苏氨酸取代，但对 SSTR2 的亲和力高于奥曲肽)，已被 FDA 批准用于 SSTR 阳性晚期 GEP-NETs 的肽受体放射性核素治疗 (PRRT) (图5e)。

4.5

胆管癌

肝细胞癌 (HCC，占肝癌病例的 75%~85%)和肝内胆管癌 (ICC，占肝癌病例的10~15%) 是最常见的原发性肝癌类型，2020年占全球癌症病例的 4.7%，占癌症相关死亡率的 8.3%。与 HCC 相比，ICC 的中位生存期（mOS ：HCC 71.7个月 vs ICC 21.5个月)和无病生存期 (DFS：HCC 68.2个月 vs ICC 15.5个月) 预后均较差。激活成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2) 的基因组改变 (包括突变、融合和重排)几乎只在 ICC 患者中发现，使其成为一个有希望的治疗靶点。

哌拉西替尼（Pemigatinib）是 FGFR1-3 的一种强效选择性抑制剂，可在铰链区结合 FGFR 的 ATP 结合袋，从而抑制 FGFR 介导的细胞增殖、分化和血管生成。在既往接受过治疗的 FGFR2 融合/重排胆管癌患者中，Pemigatinib 表现出可控的安全性和持久的抗肿瘤活性。Inffigratinib 是另一种 FGFR1-3 抑制剂，与 pemigatinib 类似，它与 FGFR 的铰链区结合。Inffigratinib 对化疗难治性胆管癌 FGFR2 融合/重排具有可控的毒性和有意义的临床活性 (图5f)。

4.6

胰腺癌

在所有恶性肿瘤中，胰腺癌的死亡率-发病率之比最高 (1.808)，因此胰腺癌也被称为"癌症之王"。2020年，胰腺癌占全球癌症病例的 2.6%和癌症相关死亡的 4.7%。虽然已经阐明了胰腺癌的基因组和微环境改变，但大多数改变 (如 KRAS 和 TP53 突变) 暂时都还是不可成药靶点。由于缺乏有效靶点，全身化疗仍是胰腺癌患者的一线方案。吉西他滨是脱氧胞苷的类似物，可以抑制 DNA 合成；被脱氧胞苷激酶磷酸化，形成其活性产物 (包括吉西他滨二磷酸和吉西他滨三磷酸)，并与 DNA 结合，导致 DNA 合成过程的抑制 (图5g)，吉西他滨在晚期胰腺癌患者中优于5-FU。目前，全身化疗组合 FOLFIRINOX (5-FU、叶酸、伊立替康和奥沙利铂) 和吉西他滨+ nab-紫杉醇已成为晚期胰腺癌患者的一线治疗方法，两者的临床疗效无显著差异。

4.7

结肠直肠癌 （CCR）

2020年，结直肠癌占全球癌症病例的 9.8%和癌症相关死亡的 9.2%。FDA 在过去31年批准了8种治疗药物 (图5h-n)。

4.7.1 CCR中的细胞毒药物：与拓扑替康类似，伊立替康也是一种 TOP1 抑制剂 (图5h)。不同于拓扑替康的是，伊立替康是一种前药。它被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1 (UGT1A1) 水解为其活性代谢产物，而羧酸酯酶在血浆、肝脏和癌细胞中大量存在。一项研究表明，SN-38 诱导 DNA SSB 的能力是伊立替康的1000倍。因此，在靶向 TROP-2 的 ADC中，可以采用 SN-38 作为细胞毒组分。奥沙利铂是第三代铂基药物，它通过产生单加合物和 DNA 交联来损害正常的 DNA 功能，类似于第一代铂 (顺铂)和第二代铂 (卡铂) 药物 (图5i)。与顺铂和卡铂相比，奥沙利铂对结直肠癌具有独特的适应证，因为它促进有机阳离子转运体 (OCT) 介导的摄取。此外，奥沙利铂与顺铂、卡铂的耐药机制不同。具体来说，dMMR 和复制旁路增加带来顺铂耐药，但不会导致对奥沙利铂的耐药。另一方面，多药耐药相关蛋白2 (MRP2) 介导的药物外排同时限制了顺铂和奥沙利铂的积累，使胃肠道癌细胞对奥沙利铂耐药，但对顺铂不耐药。由于伊立替康和奥沙利铂具有广谱抗肿瘤活性，它们已成为一些经典的结直肠癌治疗方案中的必要成分。

4.7.3 CCR 中的 VEGF-VEGFR1/2 通路靶向疗法：VEGFR1 和 VEGFR2 是肿瘤血管生成和血管通透性的主要介导分子。因此，VEGFR1/2 相关的配体，血管内皮生长因子 (VEGF) 成为恶性肿瘤中有希望的靶点。VEGF 家族由五种糖蛋白组成，VEGF- A, -B， -C， -D 和胎盘生长因子(PlGF)。每个 VEGF 通过与相应的受体结合来发挥其活性。具体来说，VEGF-A 可以与 VEGFR1/2 结合，VEGF-B 和 PlGF 只与VEGFR1 结合，而 VEGF-C 和 VEGF-D 与 VEGFR2 和 VEGFR3 结合。基于这一原理，靶向 VEGF -A 的单抗贝伐珠单抗与 FOLFOXIRI (5-FU、叶酸、奥沙利铂和伊立替康) 联用被 FDA 批准为转移性结直肠癌的一线治疗 ( 图5k)。贝伐珠单抗结合可溶性 VEGF-A，通过空间位阻阻止 VEGF-A 与其受体 (VEGFR1和VEGFR2) 结合，从而降低血管密度、血管通透性，降低 VEGFR1 和 VEGFR2 介导的结直肠癌肝转移。相比之下，ziv-aflibercept 采用了一种新的策略，利用 VEGFR 与 VEGF 之间的高结合亲和力来拮抗 VEGF (图5l)。具体而言，ziv-aflibercept 被构建为一种可溶性受体诱饵，将 VEGFR1 的第二个免疫球蛋白(Ig)样结构域和 VEGFR2 的第三个 IgG-样结构域融合到人类 IgG1 的 Fc 部分。因此，ziv-aflibercept 可作为 VEGF 陷阱，拮抗多种 VEGF，包括 VEGF-A、VEGF- B 和 PlGF。与贝伐珠单抗类似，ziv-aflibercept 也被 FDA 批准与 FOLFIRI (5-FU、叶酸和伊立替康) 联用作为转移性结直肠癌的一线治疗。然而，近一半的患者最终会发生转移，且大多数患者的肿瘤不可切除。

4.7.4 CCR 中的 RTK 靶向疗法：越来越多的证据表明，RTKs 及其下游信号级联的过度激活有助于结肠直肠癌的发生、进展和获得性耐药。Regorafenib 是一种有效的多靶点 TKI，可阻断血管生成激酶 (VEGFR1/2/3、PDGFRα/β和FGFR1/2)和致癌激酶 (KIT、RET、RAF1、BRAFWT和BRAFV600E) ( 图5m)。CYP3A4 和 UGT1A9 将 Regorafenib 代谢成两种主要的循环代谢物，M-2 (n-氧化物)和 M-5 (n-氧化物/ n-去甲基)，这两种代谢物表现出与瑞戈拉非尼相似的药理活性。然而，regorafenib 似乎主要诱导转移性结直肠癌的病情稳定，而不是肿瘤消退，因为很少有患者达到客观的肿瘤应答。因此，regorafenib 被 FDA 批准用于既往接受标准治疗的转移性结直肠癌患者。然而，regorafenib 的OS受益期仅为 1.4个月，超过 50%的结直肠癌患者在对标准治疗的短暂反应后最终产生耐药性和进展性疾病。

4.7.5 CCR 最后的选择：已经用尽所有标准治疗方法的转移性结直肠癌患者，还需要额外的治疗选择。三氟尿定/替吡拉西 (as-102) 是一种抗代谢物制剂，由三氟尿定 (胸苷嘧啶核苷类似物)和替吡拉西(胸苷嘧啶磷酸化酶抑制剂) 组成 ( 图5n)。与 5-FU 一样，三氟尿定抑制胸苷酸合成酶 (DNA 合成的中心酶) 并与 DNA 结合，导致细胞死亡。值得注意的是，三氟尿定表现出比 5-FU 更高的活性，因为它不像 5-FU 那样引发自噬生存反应。替吡拉西可减弱胸苷激酶磷酸化酶介导的三氟尿啶的分解代谢，从而提高三氟尿啶的生物利用度，增强其体内疗效。有趣的是，替吡拉西/三氟尿定在 5-FU 敏感和5-FU 耐药的癌细胞中都具有药理活性。因此，tipiracil/trifluridine 被批准用于对当前标准化疗和生物治疗无效或不被认为是候选者的转移性结直肠癌患者的治疗。

05

FDA 批准的前列腺癌治疗药物

2020年，前列腺癌占全球男性癌症病例的 14.1%，占癌症相关死亡的 6.8%，仅次于肺癌。在过去的31年里，FDA批准了12种治疗前列腺癌的新药 (图6a和表5)。

▲ 图6. FDA批准的前列腺癌治疗药物

前列腺癌的进展往往伴随着雄激素受体 (AR) 的过表达，这是由于体细胞突变的积累或 AR 扩增引起前列腺管腔上皮细胞的增殖。AR 过表达增强了与雄激素的结合活性，如双氢睾酮 (DHT)，而雄激素可以启动 AR 从细胞质到细胞核的易位，AR 与细胞核中的雄激素反应元件 (AREs) 结合，从而启动其靶基因的转录，其中就包括前列腺特异性抗原（PSA）。因此，PSA 在前列腺癌患者中经常升高，并已成为疾病诊断的经典生物标志物，而 AR 介导的转录程序还增加了细胞增殖，改变了中枢代谢和生物合成[，并导致疾病的进展。

基于该原理，FDA 已经批准了 5种 AR拮抗剂用于晚期或转移性前列腺癌，其中包括：两种第一代抗雄激素药物(尼鲁他胺和比卡鲁他胺) (另一种抗雄激素药物，氟他胺，品牌名：Eulexin, 1989年1月27日由FDA批准) 和三种第二代抗雄激素药物(enzalutamide, apalutamide和 darolutamide) （图6b)。从机制上讲，所有这些 AR 拮抗剂都竞争性地与 AR 的配体结合域 (LBD) 结合，阻止雄激素与 AR 结合。与第一代抗雄激素相比，第二代抗雄激素改善了 AR 易位和 AR 介导的转录被阻断的药理特性。然而，由于 AR 的 LBD 突变或缺失，抗雄激素药物普遍存在交叉耐药。许多研究提示，AR 的 N端应该被考虑作为下一代抗雄激素药物的靶点。

雄激素剥夺疗法 (ADT) 是治疗前列腺癌的另一种策略，其将血清睾酮抑制到阉割水平，从而防止 AR 激活并阻止 AR 介导的转录。促性腺激素释放激素 (GnRH，又称黄体生成素释放激素 (LH-RH)) 激动剂和 GnRH 拮抗剂都被用于 ADT，尽管它们的药理机制不同。

GnRH 激动剂刺激脑垂体，导致睾丸激素水平最初升高 5~12天；随后，持续的过度刺激会导致促性腺激素细胞中 GnRH 受体的下调和脱敏，从而降低促黄体生成素 (LH) 和促卵泡刺激素 (FSH) 水平，最终使血清睾酮降低到阉割水平。相反，GnRH 拮抗剂通过竞争性地与 GnRH 受体结合，诱导 LH 和 FSH 的快速下降，并将血清睾酮降低到阉割水平。基于这一原理，GnRH 的激动剂 triptorelin(图6c) 和三种 GnRH 拮抗剂 (abarelix, degarelix 和 relugolix)(图6d) 也获得了 FDA 批准。另一种 GnRH 激动剂 hisrelin，在2004年10月12日以 Vantas 的品牌名被 FDA 批准用于前列腺癌治疗。

与之前批准的 GnRH 激动剂 goserelin(品牌名称：Zoladex, 1989年12月29日获FDA批准) 和 leuprolide(品牌名称：Lupron Depot, 1989年1月26日获FDA批准) 类似，雷普妥雷素 (triptorelin) 和组肽 (histrelin ) 都是合成的 GnRH 多肽类似物。与内源性 GnRH 相比，triptorelin 和 histrelin 都保留了 N 端的 5个氨基酸残基和 C端的 3个氨基酸残基。内源性 GnRH 在血液中通过 6位的 Gly 残基处的酶裂解迅速降解；在 triptorelin 和 histrelin 中，Gly6 分别被 D-Trp 和 D-His (Bzl) 取代，以增加各自的抗降解能力，从而延长其在体内的半衰期。另一方面，内源性 GnRH 的 Gly10 也被作了特定取代以增加GnRH激动剂与 GnRH 受体的结合亲和力。Histrelin 作为一种 GnRH 激动剂可以每年给药一次，并且作为皮下植入也具有长期疗效和耐受性。尽管每年给药两次 的GnRH 激动剂亮丙啉 (leuprolide) 在给药计划中与 Histrelin 相当，但 10% 的使用亮丙啉治疗的患者未能达到医疗阉割的睾酮水平。

Abarelix 和 degarelix 是来自内源性 GnRH 的第三代 GnRH 拮抗剂。Abarelix诱导血清睾酮和 PSA 水平的快速抑制，并在没有睾酮激增的情况下实现医疗阉割。然而，它也会产生不可避免的不良反应，如长期服用后会出现严重的过敏反应，而且与完全 ADT 相比，Abarelix 的脱雄次数更多，时间间隔更短。因此，Abarelix 最终于2005年退出市场。相比之下，degarelix 的耐受性较好，大多数不良事件的严重程度为轻至中度。此外，在一年的治疗期间，degarelix 在抑制睾酮和 PSA 水平方面的长期临床疗效与亮丙氨酸相当，并且与亮丙氨酸相比，degarelix 治疗组的 PSA-PFS 明显改善。因此，degarelix 可以作为 GnRH 激动剂的替代品。Relugolix 是一种非肽类药物，也是第一种口服 GnRH 拮抗剂，其临床疗效明显优于 leuprolide，且主要不良心血管事件发生率亦较低。考虑到更容易给药，relugolix 很可能成为新的治疗标准。

Cabazitaxel 是一种微管稳定剂，它与 β-微管蛋白亚基的 N 端结合，促进微管蛋白组装成微管，稳定有丝分裂纺锤体。Cabazitaxel 是从红豆杉 (Taxus spp.)的针叶中提取的一种化合物 10-去乙酰巴卡蛋白 III 合成的。与以前的紫杉醇和多西他赛等紫杉醇类相比，卡巴他赛表现出良好的药理效果，包括在多药和多西他赛耐药癌细胞中增加细胞毒活性，这可能是由于对p糖蛋白的亲和力低于多西他赛。正如预期，与多西他赛相比，卡巴他赛在治疗转移性去势耐药前列腺癌 (mCRPC) 方面表现出令人鼓舞的临床优势，并已被批准为 mCRPC 的二线化疗方案 (图6e)。

细胞色素 P450 17A1 (CYP17A1) 具有羟化酶和17,20-裂解酶活性，对生成雄激素和成骨性类固醇至关重要。CYP17A1 在 mCRPC 中显著升高，成为 mCRPC 治疗的重要靶点。Abiraterone是一种强效、选择性、不可逆的 CYP17A1 抑制剂，它与血红素铁结合，占据了 CYP17A1 的大部分封闭活性位点，从而减弱 CYP17A1 的酶活性，阻止雄激素的生物合成。Abiraterone 具有良好的临床疗效，是治疗 mCRPC 的重要一线选择(图6f)。

二氯化镭 RA223 (223RaCl2) 是一种放射性药物，已被批准用于前列腺癌衍生的症状性骨转移患者(图6g)。223RaCl2 通过一种α粒子发射放射性同位素镭-223 (223Ra) 发挥药理作用。223Ra 也是一种钙模拟物，在骨转移区优先结合新形成的骨，其半衰期为 11.4天，最大组织穿透小于 100 μm。223Ra 的每个原子可发射 4个高线性能量 α-粒子 (由2个质子和2个中子组成)，通过诱导直接辐照细胞和相邻细胞中的 DNA DSB， 或在直接辐照细胞中产生细胞外活性氧 (ROS)，然后通过旁观者效应在相邻细胞中诱导 DNA DSB 来发挥药物作用。

06

FDA 批准的泌尿系癌症治疗药物

除了前列腺癌，肾癌和膀胱癌是最常见的泌尿系统癌症。在过去的31年里，FDA批准了12种用于泌尿系统癌症的新治疗药物 (图7a和表6)。

▲ 图7. FDA批准的泌尿系统癌治疗药物

6.1

肾细胞癌（RCC）

2020年，肾癌占全球癌症病例的 2.2%，占癌症相关死亡率的 1.8%。肾细胞癌 (RCC) 是肾癌最常见的亚型 (约70%)。一种重组人白细胞间素-2(IL-2, aldesleukin)，四种 TKIs(sorafenib, pazopanib，axitinib 和 tivozanib)，以及两种哺乳动物雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂靶点(temsirolimus和依维莫司) 在过去30年已被批准用于 RCC 的治疗 (图7b-d)。

6.1.1 IL-2 细胞因子治疗：IL-2 在 1976年首次被发现作为 T 细胞生长因子，并于 1983年被克隆。在随后的几年里，IL-2 被证明是主要由 CD4+ T 细胞产生的关键细胞因子。作为免疫系统内的多效介质，它与 IL-2受体 (IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ) 相互作用，诱导免疫细胞增殖和分化，从而调节包括感染、自身免疫疾病和癌症在内的一系列疾病。Aldesleukin 是一种非糖基化、修饰的人类内源性 IL-2，通过增强 T 淋巴细胞的细胞毒性和自然杀手和淋巴因子激活杀手 (LAK) 细胞的活性发挥其抗肿瘤活性 (图7b)。 Aldesleukin 单药治疗的 ORR 为 14~25%，在转移性 RCC 患者中表现出持久的抗肿瘤活性。

6.1.2 RCC中的 TKI药物：索拉非尼（Sorafenib）是第一代口服多靶点TKI，靶向多种 RTK，包括 RAF1、BRAF-WT、BRAF-V600E、VEGFRs、PDGFR-β、FGFR1、FMS 样酪氨酸激酶3 (FLT3)、KIT和RET。Sorafenib 通过其远端 4-吡啶环占据这些 RTKs 的 ATP 腺嘌呤结合袋，阻断这些 RTKs 的自磷酸化，从而减弱丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK)/细胞外信号调节激酶 (ERK) 信号通路。由于索拉非尼具有强大的抗肿瘤作用，除 RCC 外，它还被应用于各种恶性肿瘤。Sorafenib 耐药不可避免地发生，主要涉及 RTKs 突变和旁路通路激活。Regorafenib 是一种氟化修饰的索拉非尼，在接受索拉非尼治疗的 HCC 患者中，regorafenib 在 OS 方面有近3个月的改善。然而，regorafenib 不能克服索拉非尼耐药，因为它们具有相似的结构。舒尼替尼（Sunitinib）是另一种第一代多靶点 TKI，与索拉非尼的靶点结构相似。有趣的是，序贯索拉非尼-舒尼替和序贯索拉非尼-舒尼替在转移性RCC中具有相似的临床疗效。相比之下，Pazopanib 是一种口服第二代多靶点 TKI，优先靶向 VEGFR、PDGFRα/β 和 KIT。它与 ATP 竞争结合这些 RTK 的细胞质结构域，并阻止 ATP 诱导的激活。在舒尼替或贝伐珠单抗失败的晚期透明细胞 RCC 患者中，Pazopanib 仍然具有临床活性。因此，Pazopanib 作为一线治疗在临床疗效上并不逊于舒尼替尼，且在安全性方面具有优势。阿西替尼（Axitinib）和替沃扎尼（Tivozanib）是选择性的第二代 VEGFR 抑制剂，对 VEGFR 的选择性强于其他 TKIs (如索拉非尼、舒尼替、帕佐帕尼)。阿西替尼是一种由基于结构的药物设计产生的吲哚唑取代衍生物，它在索拉非尼难治性转移性 RCC 中表现出抗肿瘤活性和可控的安全性，但作为一线治疗，它没有明显优于索拉非尼。与索拉非尼相比，阿西替尼的中位 PFS 明显延长了两个月，可作为二线治疗的一种选择。然而，与舒尼替尼的标准护理相比，阿西替尼加阿维单抗或派姆单抗治疗在晚期 RCC 中作为一线治疗显示出显著的临床益处。Tivozanib 是一种喹啉脲衍生物，在 VEGFR 激活环内与 ATP 结合位点和由 DFG 基序组成的变构结合位点相互作用，类似于索拉非尼。它能抑制 VEGF 诱导的 VEGFR 磷酸化，并阻断 VEGF 依赖但不依赖 VEGF 的 MAPK 激活。Tivozanib 可改善 PFS，作为三线或四线治疗的耐受性优于索拉非尼 (图7c)。

6.1.3 RCC 中的 mTOR 药物