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作者：和义广业创新平台 导读 和义广业【行业剖析】之无创血糖技术系列，本篇主要引见无创测血糖技术之微波法及电化学措施。重点解析微波法及电化学措施技术原理和问题点以及研讨现状。 一、微波法 1. 原理 微波是波长在1毫米到1米之间的电磁波，对应着300GHz到300MHz之间的频率，能够很容易穿透毫米厚的生物组织，特别是在低频范围内，具有一些光学检测措施所没有的优势。微波辐射的单个光子的能量较低，在大气中的散射较少，因而微波能够穿透更深的组织，取得更真实的血糖数据。另外，微波的反射、透射和吸收与组织的介电特性密切相关，而组织的介电常数又是随着葡萄糖的浓度而变更的。基于上述原理，能够开发用于丈量血糖的微波传感器。 2. 问题点及研讨现状 正常组织与异常组织之间介电特性的差别是微波检测的中心。近年来，在无创连续血糖监测中，血液或其他生物液体中葡萄糖浓度与其介电特性的相关性惹起了许多研讨者的关注，并惹起了对微波传感器的进一步研讨1。关于微波传感器来说，找到血糖水平与有效介电常数之间的关系依旧是一个中心应战。目前的研讨主要集中在如何进步微波传感器的特异性和灵活度。就特异性而言，组织的介电性质只是一个平均值，其变更可能是由组织的多种成分的变更组合而成。如何将介电特性的丈质变更归因于血糖可能需求后续的持续探求。有关研讨表明1，多传感器集成、大数据计算和机器学习技术在一定水平上削弱了内部和外部要素的影响。就灵活度而言，人体血糖浓度的变更只会对介电特性产生细微的变更，这需求一个高度敏感的传感器。这也意味着，不只需求有一个高精度、高稳定性、多频谐振器来衰减噪声的影响，还需求随后采用恰当的信号处置技术，在振幅变更较大的状况下提取低振幅变更的信号1。总体而言，微波传感器在无创血糖范畴遭到许多研讨人员的喜欢，主要由于其高穿透深度、非电离、低成本和便携性，具有宽广的展开前景。但是，微波技术的灵活度和特异性依旧是限制展开的主要要素，未来应该在这两个方面做出进一步的努力。 二、电化学措施 1. 反向离子导入（RI）技术 1.1 原理 经皮反向离子导入（RI）是一种无针技术，它能够经过完好的皮肤提取生物分子包含血糖，以抵达检测血糖的目的。这里需求阐明的是RI技术提取的是组织间液中的血糖1。 如上图所示，RI触及两种机制：（i）电迁移，即带电离子和外加电场之间的直接相互作用，以及（ii）电渗透，即从阳极流向阴极的衔接溶剂。关于带电部分，电迁移是主要的传输机制。总电荷传输量取决于电场的强度和持续时间。关于不带电部分，电压驱动的电渗透是主要的提取机制。Na+作为主要的电荷载体，电迁移构成了从阳极到阴极的离子电流。组织间液（ISF）中的离子主要由Na+和Cl-组成, 而在正常生理条件下，表皮带负电，因而皮肤会促进Na+的运输，招致Na+的电迁移数大于Cl-. 因而，在RI期间，阳极上的NaCl减少，阴极侧的NaCl增加。这种电化学梯度促进了水从阳极向阴极的渗透活动，ISF中的中性分子也沿着渗透方向向阴极移动。因而，RI能够从阴极提取阳离子和中性物质，从阳极提取阴离子。 1.2 问题点及研讨现状 但是，有多种要素可能会影响葡萄糖分子的提取效果： （1） 表皮厚度通常状况下，皮肤越厚，渗透性越低，提取效果越差。依据种族、年龄、性别、皮肤状况和疾病状态等，不同个体的皮肤厚度差别很大。 （2） 电流强度普通状况下，RI采用直流电，电流强度与提取量简直呈线性关系。电流强度的增加能够增加离子迁移，但随着电流强度的不时增加，迁移速率趋于稳定，表明曾经抵达饱和状态。此时，电流强度的进一步增加对离子迁移没有显著贡献。 （3） 恒流还是脉冲电流假如持续向皮肤施加直流电，可能会招致表皮刺痛和红斑。脉冲电流能够有效地减少这种反作用并且能够让患者忍耐更高水平的电流。 （4） 电流持续时间当电流强度恒定时，葡萄糖提取与施加电流的持续时间成正比。皮肤能够在一段时间内恢复正常。但当皮肤长时间裸露在高电流下时，会发作不可逆的损伤。通常，电流强度应在01至03mA之间，每次持续时间不应超越20分钟。 （5） 电极资料电极的大小、外形和位置也是RI的关键要素。电流密度与电极尺寸密切相关。电极有多种外形，好比薄圆盘形（如GlucoWatch）等。不只请求电极与人体皮肤紧密相连，还请求电极与皮肤名义坚持恰当的微小距离。因而，电极通常选用柔性资料和柔性设计。早期研讨中会运用铝、铂和锌电极，但它们会招致水电解，从而招致pH值变更，并产生积聚在皮肤名义和电极上的气体，干扰电流散布。为了避免水在电极上发作电化学反响，通常运用低氧化恢复电位的资料。例如，Ag/AgCl电极具有良好的生物相容性、可逆性和耐pH变更性，是RI电极资料的适合资料。RI测血糖技术其真实二十年前就曾经完成了商业化，GlucoWatch就是一个典型代表，2001年3月经FDA批准上市。它大致由水凝胶盘、离子导入电极和生物传感器组成。水凝胶圆盘含有GOx，它与RI提取的葡萄糖发作反响。当该装置像手表一样佩戴时，会产生电流（300A），影响皮下分子。在电场的影响下，正离子向阴极终端移动，负离子向阳极移动，中性葡萄糖分子由于电渗的影响向阴极移动。传感器能够辨认转移的电子数量与提取的葡萄糖分子的比例。经过数据转换算法将当前信号转换为相应的血糖水平。 但是，GlucoWatch有很多局限性，如需求运用规范血糖仪中止校准，预热时间长，每12小时需求改换一次垫片，设备在出汗时不能运用，长时间的电流会对用户的皮肤构成损伤等。该设备在2007年中止销售。但是，GlucoWatch是FDA批准的第一个运用RI技术上市的无创血糖监测产品，对后来的许多RI传感器产生了十分深远的影响。 2. 无创体液（唾液、眼泪、汗液和组织间液（ISF））葡萄糖监测 2.1 原理 无创体液丈量法经过丈量便于采集的体液中某些成分的变更，间接推算出血糖的含量。国内外学者尝试用到的体液主要包含：唾液、泪液、汗腺、呼出气体、组织间液等，研讨团队众多。下面举一个商业化的例子。谷歌血糖检测隐形眼镜，经过运用一个特殊的镜片检测眼泪中的葡萄糖浓度来预测身体葡萄糖浓度，该项目于2014年启动，经过植入隐形眼镜中的微型传感器检测泪液中的葡萄糖含量，但是2018年该项目被中止，缘由是临床研讨表明泪液葡萄糖和血糖浓度之间的相关性不满足医疗器械的请求。谷歌表示，它的确在受控环境中取得了一定胜利，但由于眼睛所处的动态环境，在实践测试中的表示却不尽人意。其技术应战曾经超越了谷歌的才干范围。 谷歌之后，以泪液作为生物标记物的血糖检测隐形眼镜的研讨仍在其他研讨团队中中止，开发了诸如石墨烯－AgNW复合传感器和安培传感器，经过运用葡萄糖氧化酶来检测泪液中的葡萄糖，因而泪液依旧是中止无创血糖检测的一个十分有出路的靶点。此外，在最新的研讨报道中，研讨人员应用分子印迹聚合物（MIP）胜利检测到尿液中的葡萄糖含量，这一发现使得尿液有可能成为新的血液替代物用于无创血糖检测2。 2.2 问题点及研讨现状 上述体液检测措施固然丈量方式简单，但是体液中的葡萄糖浓度与血液中的葡萄糖浓度并没有明显的相关性，所以丈量精确性缺乏基础性的原理支撑2。各体液检测的问题总结整理如下： a.唾液在实践检测过程中的主要问题： （1） 食品残渣的合成可能招致在持续监测期间产生大量的分泌性蛋白质活性化学物质和其他干扰杂质，将严重干扰目的剖析物的提取、检测和传感。 （2） 口腔内存在合适细菌生长和繁衍的温度和湿度条件，这可能会招致细菌在传感器名义疾速积聚，构成生物膜，影响灵活度。 （3） 此外，未受刺激和受刺激的唾液以及经过不同措施产生的唾液的成分和浓度也存在差别。 b. 基于呼吸丙酮的无创葡萄糖传感器主要问题点 （1） 影响丙酮消费的要素很多，不同的实验条件会改动相关性。例如，胰岛素注射、食物摄入、猛烈运动、酒精摄入、个体生理差别糖尿病类型和其他类型的疾病都会对丙酮代谢率产生影响这些要素使呼吸丙酮和血糖水平之间的关系变得非线性。这也是基于呼吸丙酮的无创葡萄糖传感器的中心问题。 （2） 丙酮是脂肪代谢的产物，不是葡萄糖直接产生的，因而血糖和呼吸丙酮的映射变更可能存在时滞。滞后时间也因人而异。 c. 丈量眼泪的可穿戴传感器主要问题点： （1） 由于传感器和传输电路的缘由，隐形眼镜的透射率会降低，需求后续在资料选择和电路设计中增加透射率。（2） 传感器普通采用无线供电和无线传输，这对信号传输的能量供给提出了很高的请求。假如这些传感器在运用过程中发热，会招致眼睛刺痛和不适。 （3） 有关团队检测到，血糖和血糖之间的平均滞后时间抵达13分钟，相关系数R2仅为0.7544，因而丈量精度无法满足临床请求3。 d. 基于汗液的非侵入式葡萄糖传感器的问题点： （1） 大多数计划经过长时间猛烈运动、加热、压力和电离能刺激来提取和搜集汗液，但都有各自的缺陷（例如，糖尿病患者分歧适长时间运动，加热和电离刺激会带来疼痛和不适）。 （2）由于汗液中的葡萄糖含量较少，灵活度较低。 （3）相关于血糖有一定的滞后性。 e. 基于组织间液葡萄糖传感器的问题点： （1） 更高的电流有利于进步传感器的检测极限和灵活度，但高电流会招致皮肤高度单调，这可能会招致皮肤发红、肿胀和刺痛等病症，降低用户的温馨度。 （2） 由于血液和ISF之间的物质交流存在一段时间，丈量结果常常滞后，可能无法反映血糖的实时值。 本文转载自其他网站，不代表健康界观念和立场。如有内容和图片的著作权异议，请及时联络我们（邮箱：guikequan@hmkx.cn） |
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