怎么看待阿帕替尼被控专利侵权？

张淏 博士

国内医药界曾上演了一出关于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌靶向药物——阿帕替尼被控专利侵权的大戏，涉案双方分别是江苏恒瑞医药股份有限公司（下称恒瑞医药）和上海宣创生物科技有限公司（下称宣创生物）。

据《中国知识产权报》报道，17年5月，宣创生物将恒瑞医药诉至北京知识产权法院，诉讼理由是恒瑞医药侵犯了宣创生物的发明专利权（专利名称：烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用；申请号：201510398190.1；申请日：2015年7月8日；优先权日：2014年7月8日），原告请求法院判令被告立即停止侵权行为，并赔偿经济损失100万元。

从表面上看，本案的索赔金额不算高，与动辄千万的大案要案相去甚远。然而，对于中国医药专利史而言，本案极有可能会画上浓墨重彩的一笔。

本案中涉及的阿帕替尼（Apatinib）是恒瑞医药自主研制的国家1.1类新药（未在国内外上市销售的合成或半合成药品）——甲磺酸阿帕替尼片（商品名为艾坦，结构式如下所示）的简称，2006年4月申请临床试验，2007年3月临床申请获批，2011年8月申请上市，2014年10月上市申请获批，是第一个国产替尼类药物，被认为是我国在肿瘤治疗领域取得的又一重大突破。

阿帕替尼上市后确实为恒瑞医药带来了可观的经济效益。有分析认为，阿帕替尼有望为恒瑞医药带来超过20亿元的年收入。这一重磅药物是否存在专利侵权问题将直接关乎恒瑞医药的未来，乃至整个国内原研药企业的未来！

回归案件本身，宣创生物于2016年4月27日获得了上述专利申请的发明专利权，又于2016年10月27日公证购买了恒瑞医药生产的阿帕替尼，并委托上海医药工业研究院进行晶型分析。

上海医药工业研究院于2016年11月17日出具了晶型分析报告，报告指称通过固态表征手段可以得出恒瑞医药生产的阿帕替尼与宣创生物提供的甲磺酸阿帕替尼原料药晶型一致的结论。

随后，恒瑞医药于2017年3月28日对涉案专利提起了无效请求。双方交涉未果，宣创生物最终于2017年5月将恒瑞医药诉至北京知识产权法。笔者谨希望通过本案为广大医药企业（特别是新创型企业）的IP及研发部门工作人员提供几点可供参考的建议。

第一、面对专利侵权纠纷，需要明确一点：判定专利侵权是否成立的基础是确定专利的保护范围，而专利保护范围的确定则以授权公告文本的权利要求书为准。那么，我们一起来看看涉案专利（公告号：CN104961676B）中的独立权利要求1：

1. N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2,含水量为2.5~4.5%。

独权1中限定了化合物A晶型在XRPD谱图中的特征峰、2θ值的误差范围以及化合物A晶型的含水量。因此，根据全面覆盖原则，恒瑞医药生产的甲磺酸阿帕替尼片中的原料药晶型必须具备本案独权1中的全部必要技术特征才能够认定为侵权。

1、关于XRPD谱图中的特征峰及2θ值的误差范围：

对于甲磺酸阿帕替尼，恒瑞医药也享有相应的发明专利权（专利名称：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐；申请号：200810149651.1；申请日：2008年9月16日；公开日：2010年3月24日；公开号：CN101676267A；授权公告日：2012年12月26日），其中并没有记载化合物晶体的XRPD谱图数据。

本案以CN101676267A中记载的方法制备得到相应的晶体，作为对比物（参见实施例10），但是同样没有记载相应的XRPD谱图数据。虽然宣创生物声称上海医药工业研究院出具的晶型分析报告能够认定二者的晶型一致，但是作为无法直接获取相应数据结果的第三方，笔者目前仍难以作出一致性判断。对于粉末衍射而言，在同一实验条件下，样品与参比对照品的2θ值数值误差范围为±0.2°，衍射峰的相对强度误差范围为±5%，才可证明二者的晶型具有一致性。

因此，在误差范围值未知的情况下讨论二者晶型是否具有一致性的意义不太。另外，在侵权判定过程中，诉讼双方往往会委托不同的检测或鉴定机构，有时甚至会给出截然不同的结论，最终结果究竟为何，请大家拭目以待！

2、关于晶型的含水量：

我国《药品说明书和标签管理规定（局令第24号）》第十八条规定：“药品外标签应当注明药品通用名称、成份、性状、适应症或者功能主治、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业等内容”。

对于其中的“成分”一项，更有严格规定：对单一化学药品需列出化学名称，复方制剂需列出所含活性成分及其含量；制剂中如含有可能引起不良反应的辅料或成分，也需列出；中药的主要成分系指处方中所含的主要药味、有效部位或有效成分；中药复方制剂中主要药味的排序要符合中医君、臣、佐、使组方原则，需与功能主治相符。

对于本案而言，涉及成分单一的化药，因此药品说明书中需要记载其化学名称。通过查阅“艾坦”的药品说明书（如下图所示，详情请参见https://db.dxy.cn/v5/search/instrdetail?id=148452&drug=%E9%98%BF%E5%B8%95%E6%9B%BF%E5%B0%BC）可知，恒瑞医药的甲磺酸阿帕替尼片中的主要成分即为甲磺酸阿帕替尼，而非其水合物（按照“成分”一项的相关规定，化合物与其水合物属于不同的物质，具有不同的化学名称，水合物应当标明结晶水的数目），而本案的独权1明确限定了含水量为2.5~4.5%。

基于上述信息，笔者尚难以判断恒瑞医药的甲磺酸阿帕替尼片中活性成分晶体的含水量是否落入涉案专利的保护范围内，具体结论还需以法院判决为准。

总之，在应对侵权诉讼时，被控侵权人的首要任务是保持冷静的心态，进而通过确定涉案专利的保护范围、对比涉案专利与自身技术方案的技术特征、寻找争辩理由（例如现有技术抗辩、使用公开、先用权、专利权自身稳定性等方面）及相关证据等步骤加以应对。

第二、就本案而言，恒瑞医药当初并没有布局阿帕替尼的晶型专利，也没有布局其剂型专利，因此不少业内人士反映恒瑞医药的专利布局存在漏洞，所以才让非专利实施主体（Non-Practicing Entities，NPE）钻了空子。

对此，笔者认为，宣创生物是否属于NPE，目前还不好界定，但是恒瑞医药在本案上的专利布局确实存在一些问题。虽然我们都清楚化药领域涵盖了较多的可授利客体（例如马库什结构通式、具体结构的化合物、盐型、晶型、制备方法、组合物、剂型、制药用途和新适应症等），面对具体个案可能只会要求保护其中的一个或几个，但是如果当初恒瑞医药在CN101676267A中公开了甲磺酸阿帕替尼晶型的XRPD谱图数据，哪怕是基于其他因素考虑（例如授权前景不明等）而提供的防御性公开，很可能就不至于将自己置身于不利境地。

总体而言，我国境内的NPE方兴未艾，带有所谓专利流氓性质的活动尚不明显。但是，对于原研企业而言，仍需要未雨绸缪，做好有针对性的反制措施。如果希望保护的技术方案是上游产品（通式化合物或具体化合物），务必考虑同时或分批保护下游产品（组合物、盐型、晶型、制剂等），以便保证创新过程的关联性和持续性。

下游产品能够获得专利权保护更好，即便无法获得保护，也可以通过防御性公开给自己的后续研发和生产工作留有足够进退的空间，同时也可以避免给投机者留下可乘之机。

第三、我国医药产业目前的状态是大而不强，绝大多数药企依旧停留在仿制药的水平上。如何突破国外大型药企的专利包围圈是摆在众多仿制药企业面前的一道难题，而申请原研药的外围专利则是一条有效的途径。当然，这里所说的仿制药企业并不落入NPE的范围内，二者之间存在根本性的差异。仿制药企业迫切希望将自己的专利权加以实施，以便将无形资产转化为现实生产力，而投机性较强的NPE则希望通过有偿转让或起诉索赔的方式换取利益。

对于NPE的恶意诉讼，笔者认为，我国很可能会在NPE发展至活跃期之前就借鉴国外的先进经验来打击其带有所谓专利流氓性质的行为，保护原研型药企在技术创新方面的利益。同时，对于与NPE截然不同的仿制药企业而言，一旦其外围专利获得授权，我国专利法也必将保护其通过交叉许可等方式行使自己的权利，而不必受原研药企业的挟制。总之，既鼓励原研药企业的持续创新，又保护仿制药企业的合法权益的导向可能更加有利于中国医药产业的振兴。

以上三点粗浅建议谨仅参考，同时也欢迎持不同意见的小伙伴踊跃留言，交换思想，分享经验。

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