胰岛素信号通路汇总详解

胰岛素是由胰腺内的β细胞产生的肽激素。它担任调理葡萄糖从血液进入细胞的运动。它以外分泌方式释放到血液中。

结构

胰岛素由两条多肽链组成，一条A链和一条B链，由两个链间 二硫键共价衔接。还有第三个，链内二硫键。

图1 – 胰岛素结构表示图

合成

胰岛素在朗格汉斯胰岛的beta细胞中合成。首先，胰岛素mRNA被翻译为称为前 胰岛素的单链前体。然后在插入内质网期间在 N末端去除其信号肽。生成 胰岛素原。

在内质网中，内肽酶切除A链和B链之间的衔接肽 （c肽）。这会将单链合成成两条链（A和B），经过二硫键衔接在一同- 即这会产生 成熟方式的胰岛素。等摩尔量的胰岛素和游离 c肽在高尔基体中包装成贮存囊泡，囊泡积聚在细胞质中。

图2 – 显现胰岛素合成过程的图表

分泌

细胞外液（ECF）中 葡萄糖水平的升高是胰岛素释放的刺激。

葡萄糖经过GLUT2通道促进扩散转运到β细胞中。因而，ECF中葡萄糖浓度的升高会招致β细胞中葡萄糖浓度的升高。这招致ATP敏感的K +通道的膜去极化，翻开Ca2+通道。这会引发钙的流入。

细胞内钙的增加2+ 经过两个阶段的过程触发胰岛素释放：

边沿化：胰岛素贮存囊泡移动到细胞名义的过程。

胞吐作用：这是囊泡膜与质膜的融合，囊泡的全部内容物释放

图3 – 显现胰岛素分泌的图表

胰岛素的分泌遵照双相方式- 即分两个阶段发作：

搏动释放（快速发作）：短期血糖控制：餐后肃清血液中吸收的营养物质。

长期释放（更长）：长期释放胰岛素以摄取葡萄糖，例如用于细胞生长，细胞团结，刺激蛋白质合成和DNA复制。

作用机制

胰岛素与细胞名义高度特异性的胰岛素受体分离。

受体是 二聚体：逾越细胞膜的 2个相同的亚基。2个亚基由以下部分组成：

• 一条 α 链 （在细胞膜的外部）
• 一条 β 链 （单段逾越细胞膜）

它们经过单个二硫键衔接。

当检测到胰岛素时，α链一同移动并盘绕胰岛素折叠。这会将β链移动到一同，使它们成为 活性酪氨酸激酶。这启动磷酸化级联反响，招致 GLUT4 表白增加——一种 允许葡萄糖摄取的蛋白质通道。结果是细胞对 葡萄糖的摄取增加。

整体效果

总体而言，胰岛素能够被以为是“合成代谢”或建筑激素- 它有助于构建贮存化合物的过程，并减少合成这些贮存贮藏的过程。

• 在肌肉和肝脏中，胰岛素 增加糖 生成 并 减少糖原合成 。
• 肝脏糖 异生 减少
• 肝脏和脂肪组织中糖 酵解 增加。
• 减少肝脏中 氨基酸 的合成。
• 增加肌肉、肝脏和脂肪组织中的氨基酸摄取和蛋白质合成。
• 脂肪合成 减少
• 增加肝脏和脂肪组织中脂肪酸的 脂肪生成 和酯化。

胰岛素控制

刺激胰岛素分泌

抑止胰岛素分泌

胃肠道激素

肾上腺素

乙酰胆碱

去甲肾上腺素

膜上的胰岛素信号传导

胰岛素与细胞外名义的酪氨酸激酶受体分离，诱导受体在位于细胞内的几个酪氨酸残基处磷酸化自身。这招致称为PI 3激酶的脂质激酶募集到细胞质膜，使其靠近其生理底物磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸（PtdIns（4，5）P2），在肌醇环的D3位置磷酸化生成PtdIns（3，4，5）P3。这些事情发作在胰岛素与其受体分离的第一分钟内，并招致PtdIns（3，4，5）P浓度显着增加3在单元格中。PI 3激酶抑止剂或该酶显性阴性突变体的过表白抑止大多数细胞对胰岛素的反响，包含刺激葡萄糖转运以及糖原和蛋白质合成，这一发现肯定了PtdIns（3，4，5）P3是胰岛素信号通路中关键的第二信使。

胰岛素信号通路概述

胰岛素信号通路是参与体内胰岛素作用的一切蛋白质以及调理该通路的要素的总和。自1921年发现胰岛素以来，人们的视角不时集中在肝脏中的胰岛素、骨骼肌和血糖控制上，刺激骨骼肌和脂肪组织吸收葡萄糖，抑止肝组织糖异生，发挥降糖作用。越来越多的研讨表明，胰岛素的生物学效应，如胰岛素作用于肾脏，能够增加肾脏的血流量和肾小球滤过率，增加肾小球滤过率，可能与人IRS（胰岛素受体底物）基因的多态性有关。大脑中胰岛素敏理性的降低与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发作密切相关，这表明胰岛素在学习和记忆中也起着重要作用。在糖尿病中，胰岛素抵御的展开使机体血液处于持续的高胰岛素状态，这会降低血管维护剂的NO含量，惹起内皮功用障碍，并促进动脉粥样硬化的构成。因而，胰岛B细胞分泌的胰岛素（图5）是一种多效性激素，可刺激营养转运，调理基因表白，酶活性，调理能量稳态。其中，胰岛素调理血糖稳态。脂肪和蛋白质代谢尤为突出，但其生理功用取决于细胞内多种靶组织和信号转导途径。

图5.胰岛和β细胞

胰岛素家族

胰岛素蛋白家族分离了几种进化相关的活性肽：这些肽包含胰岛素、松弛素、昆虫促胸激素（bombyxin）、胰岛素样生长因子（IGF1 和IGF2）、哺乳动物Leydig 细胞特异性胰岛素样肽（基因INSL3）、早期胎盘胰岛素样肽（ELIP）、蝗虫胰岛素相关肽（LIRP）、软体动物胰岛素相关肽（MIP）和秀丽隐杆线虫胰岛素样肽。曾经肯定了许多家庭成员的3D结构（图3）。折叠包含由两个二硫化物键衔接的两条多肽链（A和B）：它们在其A链中共享四个半胱氨酸的激进排列，其中第一个半胱氨酸经过二硫键衔接到第三个，而第二个和第四个经过链间二硫键衔接到B链中的半胱氨酸。

图6.人胰岛素的3D结构

胰岛素信号通路

胰岛素经过细胞膜上的胰岛素受体（IR）介导其信号转导途径的作用。IR介导的信号转导可分为IRS介导的信号转导通路和非IRS介导的信号转导通路，细致取决于IRS（胰岛素受体底物）能否介导。

1.IRS介导的胰岛素信号通路

IR是由α2β2组成的异四跨膜糖蛋白，是一种酪蛋白激酶受体。位于膜外的α亚基与胰岛素分离，惹起受体的构象变更惹起β亚基上特定酪氨酸残基的自磷酸化，酪氨酸磷酸化β亚基进一步增加其激酶活性。一系列IRS1~4蛋白被募集并磷酸化，其中IRS1和IRS2表白最普遍。酪氨酸磷酸化的IRS蛋白募集并分离到含有SH2结构域的信号分子上，该分子激活细胞中的两种信号转导途径：1）磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt或PKB）途径：磷酸化的IRS蛋白然后与PI3K的P85亚基结兼并募集其催化亚基P110以激活PI3K;PI3K激活磷脂酰肌醇的磷酸化以产生3，4，5-磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3），进而激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt，该酶激活多种底物并介导多种胰岛素作用的生物体。例如，经过AS160的单磷酸化，葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）易位到细胞膜上以摄取葡萄糖;糖原合酶激酶3（GSK3）磷酸化抑止GSK3活性，增加糖原合酶活性，促进细胞对葡萄糖的摄取和糖原的合成，降低血糖;转录因子叉头盒蛋白O1（FOXO1）的磷酸化使FOXO1失活和降解，并抑止磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）及其糖异生的关键酶。葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的转录调控抑止肝糖异生降低血糖，激活哺乳动物靶向雷帕霉素（mTOR），促进蛋白质合成和细胞生长等。胰岛素的代谢功用将经过该分支中止。2）Ras-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径：生长信号通路。哺乳动物MAPK家族包含p38，细胞外信号调理激酶（ERK）和c-Jun N端激酶（JNK）。IRS1/2经过与生长因子受体分离蛋白2（Grb2）分离来激活MAPK，经过与PI3K-AKT途径相互作用调理基因转录并调理细胞增殖和分化。IRS作为两个信号通路的交集，不同亚型介导的信号通路也不同。在肝脏中，胰岛素受体底物（IRS1）和胰岛素受体底物2（IRS2）分别介导脂质产生和糖原合成，IRS2介导的信号通路在胰岛素抵御期间受损，而IRS1介导的信号通路相对完好。骨骼肌中的胰岛素抵御似乎主要削弱IRS1介导的GLUT4转运和葡萄糖摄取的信号通路，固然一些研讨还表明IRS2介导的信号通路也参与葡萄糖代谢。

2.非IRS介导的胰岛素信号通路

研讨表明，除了IRS1至4外，其他几种底物也能够介导胰岛素的生物学效应。1）Src同源区域2含有蛋白质。活化的胰岛素受体磷酸化Shc酪氨酸残基，而Shc酪氨酸残基又与Grb2分离以触发Ras-MAPK信号通路，调理细胞生长和增殖。2）异源三聚体G蛋白Gаq /11：被胰岛素受体磷酸化的Gaq /11激活PI3K并刺激GLUT4介导葡萄糖摄取。3）Cbl相关蛋白（CAP）：原癌基因产物Cbl衔接蛋白被募集到CAP左近的胰岛素受体中，惹起Cbl衔接蛋白磷酸化，然后CAP/Cbl复合物直接使GLUT4转运到细胞膜并摄取葡萄糖。

3.通路调理

由于胰岛素信号通路是一个复杂的通路，许多要素能够调理这一通路。研讨发现，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在调理胰岛素信号通路敏理性和能量代谢中发挥作用。重要的是，PTP1B敲除小鼠对胰岛素信号通路的敏理性明显更高，并且对瘦削具有抵御力。PTP1B的特异性抑止剂能够显着增加机体对胰岛素的敏理性;α-G（α-葡萄糖）：抑止α-葡萄糖苷活性可减缓葡萄糖的产生和吸收α-葡萄糖苷可经过增加胰岛素信号通路增加餐后血糖峰值，调理血糖水平，从而减少高血糖对胰腺的刺激，进步胰腺的敏理性，维护胰腺的功用，有效预防糖尿病，改善并发症。醛糖恢复酶（AR）的发作是葡萄糖代谢的限速酶，催化葡萄糖转化为山梨糖醇，削弱胰岛素信号通路的发作，最终引发糖尿病;二肽激酶IV（DPPIV）能够裂解和灭活肠促胰岛素，削弱胰岛素信号通路的敏理性。此外，NF-κB的信号通路与胰岛素抵御的展开密切相关。NF-κB及其相关基因的异常表白可能直接或间接地影响胰岛素信号通路经过身体不同部位不同通路的传导。

4.与疾病的关系

相关疾病是II型糖尿病。II型糖尿病是指葡萄糖摄取的问题，这不是由胰岛素缺乏惹起的，而是由于胰岛素信号通路的问题，由于胰岛素不能正常运作。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种迟缓展开的神经退行性疾病。近几十年来，AD患者与脑胰岛素信号通路障碍和脑葡萄糖代谢障碍有关。因而，一些研讨人员以为胰岛素信号通路和脑葡萄糖代谢稳态在AD中起着重要作用，以至提出了AD是“3型糖尿病”的假定。

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）血管病变是2型糖尿病患者残疾和死亡的主要缘由之一。最终，大多数糖尿病患者死于AS相关并发症。胰岛素分泌和胰岛素抵御是2型糖尿病的主要病理生理特征。胰岛素受体普遍散布于人体的各个器官和组织中，胰岛素受体信号通路的激活对维持细胞的正常生理功用起着重要作用。

癌症

胰岛素和胰岛素相似物与胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体和杂交受体分离，激活细胞内丝裂原活化的蛋白激酶信号通路、磷脂酰肌醇3激酶信号通路等可能的信号通路，促进细胞有丝团结、增殖和抗细胞凋亡，增加肿瘤构成和癌变转移的风险。

非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病的确切发病机制尚不分明，但二次打击理论更为普遍。该理论表明，胰岛素抵御招致肝脏脂肪堆积成为非酒精性脂肪性肝病发病机制中的抢手。二次中风氧化应激和脂质过氧化的发作，最终会招致非酒精性脂肪性肝病的发作！研讨人员经过树立高脂肪大鼠模型，发现胰岛素抵御和葡萄糖代谢紊乱在大鼠中是非酒精性的。脂肪肝展开的发病和重要要素，也与非酒精性脂肪性肝病的预后有关，表明胰岛素抵御不只是第一击，也是第二击！

参考资料:

1.https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(02)00777-7