干燥综合征相关干眼病如何诊断和治疗？一文读懂！

干燥综合征相关干眼病（Sjgren’s syndrome-related dry eye disease，SS-DED）是一种慢性、进行性、炎症性的自身免疫性疾病，是指干燥综合征（Sjgren’s syndrome，SS）侵犯泪腺时继发的干眼病（dry eye disease，DED），表现为眼干、畏光等不适症状。目前，SS-DED发病机制尚不明确，研究发现多与免疫功能紊乱、遗传、环境及微生物感染等因素相关。SS-DED的治疗原则是控制病情、缓解症状及减少并发症，治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等。但SS-DED治疗较为棘手，通常需要眼科医师与风湿免疫科医师相互协作。

SS-DED发病机制尚未明确，可能与外分泌腺的上皮细胞凋亡及自身抗原暴露，自身反应性T细胞和B细胞异常激活，辅助T细胞失衡，人组织相容性抗原Ⅱ类分子在泪腺异位表达等相关，异常激活T细胞的攻击导致泪腺细胞的凋亡，可引起泪液分泌的减少，最终导致泪液生成不足型干眼症。

SS是一种以泪腺和唾液腺受累为特征的自身免疫性疾病，可分为原发性和继发性，如合并甲状腺炎、原发性胆汁性肝硬化或胆管炎，则被称为原发性干燥综合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）。若并发系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等其他自身免疫系统疾病时称为继发性干燥综合征（Secondary Sjogren syndrome，sSS）。其主要特征是免疫细胞浸润并破坏各外分泌腺体，当侵犯泪腺时表现为口眼干等不适的症状，则可称为干燥综合征相关干眼病（Sjgren’s syndrome-related dry eye disease，SS-DED）。

我国pSS患者干眼病的发生率超过80%，SS-DED应该引起眼科医师的重视。本文对SS-DED患者的发病机制、诊断、鉴别诊断、治疗的进展进行综述。

一、发病机制

SS-DED发病机制尚未明确，可能与外分泌腺的上皮细胞凋亡及自身抗原暴露，自身反应性T细胞和B细胞异常激活，辅助T细胞失衡，人组织相容性抗原II类分子在泪膛异位表达等相关，异常激活T细胞的攻击导致泪腺细胞的凋亡，可引起泪液分泌的减少，最终导致泪液生成不足型干眼症。

（一）淋巴细胞

先天免疫系统和适应性免疫系统，包括固有免疫系统、B细胞、T细胞等活化可能参与SS-DED的发展过程。Gataner和Mariette发现表观遗传失调的情况下，环境因素触发并刺激SS-DED患者的B细胞亚群特别是边缘区B细胞、成纤维细胞和浆细胞等，一方面与B细胞亚群相互作用，另一方面B细胞亚群之间又通过自身抗体和自身免疫复合物参与免疫的应答，激活炎性反应。

此外，具有眼表专职抗原提呈细胞的朗格汉斯细胞，既能吞噬抗原引起免疫耐受，又可提呈抗原引起免疫反应，激活效应T细胞进一步放大炎性反应，尤其是辅助T淋巴细胞17（Th17），Th17细胞有助于慢性炎症发生并支持自身反应性B细胞的炎性反应。SS-DED患者由于自身免疫因素导致T细胞与B细胞之间相互作用，使SS患者泪腺中T淋巴细胞表面抗原高表达，使泪腺破坏逐渐加重。T细胞与B细胞调节紊乱，与pSS发病机制显著相关，它们的失衡可导致SS患者自身抗体的改变。

（二）细胞因子

人白细胞相关抗原D和其他细胞因子，如干扰素（interferon，IFN）-γ、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-1β、IL-5、IL-6、IL-10和IL-8与SS-DED的炎症有关。Aya等通过切除新生小鼠的胸腺或舌下腺以建立SS模型小鼠，测量SS模型小鼠的泪液细胞因子，与健康小鼠相比，SS模型小鼠角膜上皮中的转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、IL-6、TNF和趋化因子（C-X-C motif chemokine，CXCL）12的表达水平显著高于对照组小鼠，且SS模型小鼠的泪腺中TNF-α、TGF、CXCL9和溶菌酶的mRNA表达显著增加，表明细胞因子在SS-DED的发展起着调控作用。

此外，当机体抗病毒反应增强时，导致产生不同类型的IFN增加及其调控基因的上调。I型IFN诱导的基因（IFN-induced genes，IFIG）在SS中被激活，可能会导致先天性和适应性免疫系统激活。IFN-α可以诱导B细胞中干扰素诱导四肽蛋白重复序列（IFN-induced protein with tetratricopeptide repeats，IFIT）1和CXCL10的表达，增强单核细胞的浸润，致使腺上皮细胞凋亡，自身抗原暴露于自身抗体后触发自身免疫，进而引发SS-DED。

（三）遗传因子

从表观遗传学的角度出发，脱氧核糖核酸的甲基化、组蛋白的乙酰化及微小信使核糖核酸（micro messenger ribonucleic acid，miRNA）修饰调节功能的异常等均参与SS-DED的发展过程。Pilson等通过结膜印迹细胞学检查方法，在pSS患者的结膜上皮细胞中进行miRNA分离，发现pSS患者和健康对照者在眼表miRNA表达上存在显著差异，如miR-125，miR-155和miR-378均在SS中增加，并通过增强促细胞因子信号传导或减弱抗转氨基化而促进氨基转移，进而引发SS患者自身免疫分子失衡，促进SS的发生。但是，这一结果目前存在较大争议，仍需更多的研究来阐明pSS的发病机制。

（四）微生物

1．病毒

病毒感染在环境因素中占有重要地位，这些环境因素通过引起上皮细胞损伤以及刺激免疫系统来触发pSS的发展。爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、柯萨奇病毒、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、乙（丙）型肝炎和I型人T淋巴细胞病毒（human T lymphocyte virus type I，HTLV-1）以及腮腺炎病毒和人细小病毒B19等均可诱发SS的发生。其中EBV的研究最多，该病毒主要攻击B淋巴细胞，EBV与B淋巴细胞产生的抗SS相关抗体（anti-SS-related antibodies，SA）具有相似性，在EBV感染的情况下，会产生交叉反应的抗体，从而促进SS的发生。此外，HTLV-1为逆转录病毒，感染后可引发SS，它可以浸润SS患者唾液腺的单克隆抗体分化群4+（cluster of differentiation，CD4+）细胞和唾液腺上皮细胞中被特异性检测到，表明HTLV-I对CD4+T淋巴细胞具有特异性亲和力，SS人群中HTLV-1抗体的流行率更高。

2．细菌

肠道菌群的失衡通过影响促炎和抗炎免疫反应之间的平衡，促成一系列疾病的发生发展。幽门螺杆菌等产生保护性丁酸盐的细菌减少，而导致促炎性有害菌属的增加。菌群通过产生短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）激活调节性T细胞，同时某些肠道微生物如细小细菌、小肠芽孢杆菌、脆弱类芽孢杆菌等生物肽激活SS主要自身抗原，而大肠埃希菌的外膜蛋白A可以激活自身免疫，可能引起SS-DED，其病理机制仍需要进一步研究。

研究发现"肠道营养不良-眼表-泪腺轴"途径对干眼的影响，推测肠道异位症与SS-DED的发病机制密切相关。肠道菌群通过Toll样受体7（Toll-like receptor 7，TLR7）信号传导极大地影响了B细胞组成、抗体产生及树突状细胞的多样性。

一项前瞻性研究纳入21例患者，其中包括13例符合SS-DED患者、8例符合SS但不符合SS-DED患者及21例健康对照者，通过问卷调查和16S焦磷酸测序分析粪便，评估病例组中SS-DED症状，包括干眼问卷调查（validation of the 5- item dry eye questionnaire，DEQ-5）、眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index，OSDI）量表和体征（眼表炎症、角膜荧光素染色、泪液分泌）与细菌类别之间的关系，与对照组相比，病例组（SS-DED组+ SS组）患者肠道菌群的丰富度发生变化，其中病例组患者肠道中的硬毛菌数目较对照组减少，而变形菌、放线菌和类杆菌的数目较对照组增加。

在SS-DED中，类杆菌和硬毛菌的组成发生变化，类杆菌的数量增加，而硬毛菌的数量降低，从而导致硬毛菌/类杆菌的比率降低，显著影响泪液分泌和泪液破裂时间（tear breakup time，TBUT），因此推断，肠道微生物群可能是SS-DED发生的原因之一。

二、诊断

SS患者可能以DED为首发症状最先就诊于眼科，因此力求尽早地识别和诊断此类疾病，以防止漏诊和误诊。当SS-DED伴随严重的眼表炎症、常规的治疗方案难以奏效或合并口腔干燥、皮肤脱屑等症状时，眼科医师应首先想到SS。 此外，应特别注意详细询问病史及全面检查，许多自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化病等）均可继发干燥综合征。

Bunya等通过国际临床合作联盟注册中心招募了来自9个国际学术站点的3514名SS或可疑SS参与者进行眼表评估，包括Schirmer I试验、TBUT、角膜荧光素染色（0~6点）和结膜染色（0~6点），并进行多因素Logistic回归分析，角膜点染、结膜点染和SchirmerⅠ≤5 mm/5 min，均与唇腺活检及血清抗体（抗SSA/SSB）阳性高度相关。角膜染色与唇腺活检阳性的相关性较高，结膜染色和Schirmer I检查对于筛查SS-DED至关重要。

此外，血液学检查能够发现SS的早期标志物，如唾液腺蛋白-1、腮腺分泌蛋白、碳酸氢酶VI，以及SS标志物抗SS相关抗体、抗核抗体、类风湿因子等。如DED患者血清学检测发现早期的生物标志物为阳性，则患者应进一步就诊于风湿科。对SS生物标志物的早期识别有助于明确诊断，并尽早对此类疾病进行适当干预。DED和SS在诊断中存在相似之处，SS与SS-DED的诊断并没有明确的区分，但在临床工作中，SS-DED比原发DED患者眼表受损严重，需要眼科医师与风湿免疫科医师的协作及早筛查并诊断此类疾病。

三、鉴别诊断

SS-DED的鉴别诊断主要是与其它原因引起的DED进行鉴别。DED的影响因素有多种，包括生活习惯、环境因素、眼部用药、眼部手术等，发病机制非常复杂，涉及眼表、泪腺结构和功能及其神经内分泌调节等多个方面。DED可发生在任何年龄层次，其发病机制主要泪液渗透压升高直接促进炎症损伤眼表，高渗性环境下促进角结膜上皮细胞的凋亡，进一步加剧了泪膜的不稳定，而泪膜不稳定性和高渗性引起的炎症导致神经源性慢性炎症和疾病严重程度的加剧，这一过程称之为DED的恶性循环。干眼分为水液缺乏型干眼、脂质异常型干眼、黏蛋白异常型干眼、泪液动力学异常型干眼、混合型干眼。而SS可能与遗传、环境、免疫功能紊乱及病毒感染等因素相关。

Leew等研究结果表明，超过10%的DED患者均患有SS，该病可发生于各年龄段，较易发于中老年女性。SS-DED主要表现为免疫细胞浸润并破坏各外分泌腺体，如泪腺和唾液腺，引发口眼干等不适的症状。而DED患者表现为眼干涩感、异物感、畏光、流泪等不适，症状一般较SS-DED患者表现较轻。主要体现在以下这些方面。SS-DED患者眼表染色、角膜荧光素染色、印迹细胞染色均比DED患者严重。

四、治疗

尚无专门针对SS-DED的治疗方法，临床中使用的治疗方法主要是借鉴单纯治疗DED的方法，针对SS-DED患者必要时可以联合SS的局部或系统性治疗。SS-DED的治疗目标控制病情、缓解症状及减少并发症。但临床发现SS-DED治疗棘手、疗效欠佳，其常规SS-DED治疗包括；药物治疗（人工泪液、促进泪液分泌、促眼表修复的滴眼液、自体血清、环孢素等）、物理治疗（强脉冲光、泪道栓塞等）及手术治疗（羊膜移植、下颌腺移植、松弛结膜切除术、睑裂缝合或缩小等）。目前研究发现糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等在SS-DED方面有较好的治疗效果。

（一）糖皮质激素

在SS-DED发病机理中炎性反应为首要因素。抗炎治疗一直以来备受关注，局部使用糖皮质激素和非甾体类抗炎药治疗DED是有效的，包括SS-DED。有研究者把40例SS-DED患者随机分为两组，分别给予0.1%丁酸氯氟美松酮滴眼液（flfluorometholone，FML）和0.5%环孢素A（cyclosporin A，CsA）滴眼液治疗，治疗8周后两组患者的眼表表现与基线相比，角膜荧光素染色评分降低、结膜杯状细胞密度增加，但在治疗4周后，FML组OSDI量表评分低于CsA组，与局部使用0.5%CsA相比，局部使用0.1%FML对SS-DED患者的治疗更安全有效。但由于糖皮质激素可能的副作用，一般建议使用2~4周。

（二）免疫抑制剂

CsA可以很好地缓解干眼的症状及体征，CsA可以通过增加杯状细胞的密度，进而增加泪液分泌。Beckman等通过纳入22例（13例眼部移植物抗宿主病和9例SS）患者，使用0.05% CsA（7例患者每天3次，15例患者每天4次）治疗2个月后发现，15例（68.2%）患者的总体干眼症状得到改善（9名眼部移植物抗宿主病和6名SS），患者的角膜荧光素染色及泪液分泌均得到了明显改善。由此说明重度DED患者使用0.05%的环孢素治疗有效。此外，他克莫司作为强效免疫抑制剂，适用于治疗重症免疫相关性干眼（急性期）和较严重的炎性反应，使用频率多为每天2次。他克莫司滴眼液抗炎效能明显高于CsA，起效更快，可作为SS-DED重症患者的冲击治疗。5%的Lifitegrast滴眼液（Xiidra），可抑制淋巴细胞相关抗-1与细胞间黏附分子-1的结合，并影响T细胞介导的免疫反应和SS-DED相关的炎症。

(三)生物制剂

研究发现利妥昔单抗和依帕珠单抗可用于SS-DED的治疗，利妥昔单抗是一种嵌合抗体抗CD20，可通过多种机制攻击B细胞，有研究对截至2015年12月发布的随机对照试验进行Meta分析，纳入具有明确pSS诊断的成年人，并使用利妥昔单抗作为干预措施，使用其他药物或安慰剂作为对照的研究，结果表明，治疗第24周后两组Schirmer试验结果无显著差异。治疗第5~48周后，利妥昔单抗组的丽丝胺绿染色评分明显降低，表明泪腺功能显著改善。表明pSS患者接受利妥昔单抗单一疗程的治疗对改善泪腺功能具有显著效果，但仍需要更多临床研究进一步的验证。此外，Vivino在I/II期开放试验治疗pSS的疗效中对人源化抗CD22单克隆抗体依帕珠单抗进行测试，纳入16例患者每2周接受4次依帕珠单抗注射，随访6个后发现，53%的患者病情有所改善。

（四）益生菌

目前益生菌和益生元在协调肠道菌群以帮助缓解多种疾病方面的优势已广受关注。Choi等将12周龄的35只雄性小鼠用作SS-DE模型并分组，对照组给予安慰剂，预处理组在治疗前5天给予抗生素处理后补充益生菌，非预处理组中直接给予益生菌治疗，治疗方案均为每天1次，持续3周，发现给予益生菌治疗后小鼠的角膜荧光染色评分较低，泪液分泌评分更高。有研究发现，补充乳酸杆菌和双歧杆菌30天可显著增加SS-DED受试者的泪液分泌和TBUT。这些临床结果显示了益生菌作为SS-DED辅助治疗的潜在优势。

（五）其他

1．多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)衍生介质

在眼表中高度表达，通过促进伤口愈合，刺激神经纤维再生，特异性地调节先天性免疫反应和自身免疫反应，并控制急性炎性反应。在一项研究中通过给予健康妇女增加饮食中多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）摄入量，服用18个月后观察健康妇女中干眼综合征的发生率降低。另一项研究将13~14周龄的雌性DED小鼠模型，每天给予PUFA局部处理4次，持续1周，在治疗开始前以及治疗后第2天和第4天进行Schirmer试验，结果表明PUFA可以恢复干燥综合征的外分泌腺功能，并增加泪液流量，促进角膜上皮屏障完整性。

2．乳铁蛋白

由于其铁螯合能力，乳铁蛋白提供无氧自由基和羟基清除活性，从而抑制促炎因子并进一步抑制宿主对病原体的炎性反应及下调炎性介质，如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等。Vagge等通过模拟兔白内障术后的干眼模型，术后局部使用乳铁蛋白类乳铁碱滴眼液3小时后兔干眼模型的角膜上皮完整性重新恢复，且上皮完整性的恢复程度与乳铁蛋白浓度相关，提示乳铁蛋白滴眼液或可用于治疗DED。乳铁蛋白既可以用作单一治疗剂，也可以与其他治疗方法结合使用使疗效最大化。

3．虾青素

最近的几项临床试验强调了虾青素在促进眼健康方面的潜在作用。虾青素也称为叶黄素，主要表现为强抗氧化剂、抗炎和抗凋亡活动。一项前瞻性随机双盲研究将DED患者分为两组分别给予含有虾青素的药物与安慰剂，持续8周，每4周对患者进行一次随访，持续16周后的结果表明，口服微量营养素补充剂可显著改善泪液产生和稳定性，同时降低角膜荧光素染色和泪液氧化应激水平，从而显著改善DED患者的体征和症状。但需要更多的研究数据以确定其临床应用指征。

综上所述，SS-DED对患者的日常生活及工作存在着十分严重的影响，临床医生需要精确地诊断和监测SS眼部症状，尽早从干眼门诊中筛查出SS-DED患者。目前研究发现，SS-DED的发病机制不仅与细胞因子、遗传因子及环境因素等多种因素相关，而且肠道菌群失调也是诱发SS-DED的原因之一。SS-DED治疗上仍然首选抗炎和免疫抑制剂及其他防止病情进展的药物疗法。更多新型疗法仍需要大量临床试验研究进一步验证其疗效及安全性。

来源：医信眼科