名奢网 › 名表› 名表日报 › 查看内容

浙江省新型冠状病毒感染临床用药倡议第一期（多图，附下载 ...

2023-2-20 19:08| 发布者: 挖安琥| 查看: 186| 评论: 0

放大缩小

简介：《新型冠状病毒感染诊疗计划-试行第十版》无需输入考证码基于疫情防控政策调整后我省在新型冠状病毒感染临床救治中常见的药物治疗问题，浙江省医院药事管理质控中心组织药学专家、临床专家中止论证，以临床问题为动 ...

《新型冠状病毒感染诊疗计划-试行第十版》

无需输入考证码

基于疫情防控政策调整后我省在新型冠状病毒感染临床救治中常见的药物治疗问题，浙江省医院药事管理质控中心组织药学专家、临床专家中止论证，以临床问题为动身点，基于目前循证医学证据及临床理论，分离抗病毒治疗药物的药学特性，构成并发布《浙江省新型冠状病毒感染临床用药倡议》（第一期），本期主要关注国内现有口服抗新冠病毒药物（奈玛特韦片/利托那韦片组合包装、莫诺拉韦胶囊、阿兹夫定片）的临床应用问题，推进新冠抗病毒药物在临床的精准应用，有效保障各类患者的用药保险，提升药物治疗水平。

思索到新发临床问题的呈现、临床证据更新以及国内药物的可及性等，本倡议将定期动态更新。 （结尾附文件下载）

浙江省新型冠状病毒感染

临床用药倡议

2023/01/09

一、奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的临床问题及药学倡议

临床问题一

新型冠状病毒感染确诊超越5天，能否还需启用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装抗病毒治疗？

引荐意见：

（1）关于轻型/中型患者，发病＞5d，在药物可及性受限的状况下，准绳上不引荐运用。

（2）关于重型/危重型患者，发病>5d但新冠病毒核酸ct值<30者，应用抗病毒药物仍可能有一定获益。

引荐依据：

奈玛特韦片/利托那韦片组合包装目前在我国属于附条件批准，作用机制为抑止病毒复制，而非直接杀灭病毒。阐明书倡议在新型冠状病毒感染确诊或呈现病症后5天内尽快服用本品，连续服用5天。新冠病毒感染的第1-5天属于病毒快速复制期，所以需求在前5天内服用，越早效果越好。

关于重症（包含重型及危重型）患者，核酸ct＜30提示体内病毒载量较高，发病超越5天，仍可尝试运用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装，以降低死亡率。

临床问题二

已在用心血管疾病治疗药物的患者，能否同时服用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装？

引荐意见：

浙江省新型冠状病毒感染临床用药倡议第一期（多图，附下载 ...

引荐依据：

利托那韦对几种细胞色素P450亚型具有高度亲和力，可抑止CYP3A4和CYP2D6，诱导CYP2C9；同时对P-糖蛋白也具有一定的抑止作用。当奈玛特韦/利托那韦与经过这些途径代谢的药物联用时，会影响其疗效或增加不良反响的发作风险。

抗心律失常药物中的胺碘酮、决奈达隆和奎尼丁均由CYP3A4代谢，普罗帕酮被CYP2D6代谢。利托那韦与这些药物联用时可增加药物的血药浓度，增加心律失常的风险，以至危及生命，因而临床上遏止联用。亲脂类他汀（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）、大部分CCB类降压药物以及伊伐布雷定主要经由CYP3A4代谢，与奈玛特韦/利托那韦片联用可能会招致药物的血药浓度升高，增加不良反响的风险。部分ARB类药物（厄贝沙坦、氯沙坦）和托拉塞米主要由CYP2C9代谢，联用时会产生一定的相互作用，需增强监测。

由肝脏代谢的β受体阻滞剂（美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛）均是CYP2D6底物，但其与利托那韦联用时并未产生具有临床意义的相互作用；而ACEI类药物主要经过尿液扫除，与奈玛特韦/利托那韦片无明显的相互作用，可保险运用。

临床问题三

已运用抗凝/抗血小板药物的患者，联用奈玛特韦/利托那韦能否需求调整用药?

引荐意见：

（一）抗凝药物

浙江省新型冠状病毒感染临床用药倡议第一期（多图，附下载 ...

引荐依据：

尚未对立凝药物与奈玛特韦/利托那韦分离给药中止研讨，利伐沙班在肝脏中部分代谢（经过CYP3A4、CYP2J2），在尿液中部分原型消弭（经过P-gp和BCRP），与利托那韦合用使利伐沙班AUC和Cmax分别增加153%和53%。因而，应避免同时给予利伐沙班与奈玛特韦/利托那韦。

达比加群酯（75 mg单剂量）和奈玛特韦/利托那韦（300/100 mg，bid）分离给药使达比加群酯Cmax和AUC分别增加133%和95%（n=24），剂量调整是基于达比加群酯和达芦那韦/考比司他的相互作用，与短期运用利托那韦相似。

华法林是由不同细胞色素代谢的对映体的混合物，其中R-华法林主要经过CYP1A2和CYP3A4代谢，而S-华法林（更有效）由CYP2C9代谢。利托那韦短期抑止CYP3A4，更可能招致国际规范化比值（INR）降低，因而需求频繁监测INR。相比之下，普通肝素和低分子肝素不被CYP450酶代谢，可与奈玛特韦/利托那韦共同给药。

（二）抗血小板药物

浙江省新型冠状病毒感染临床用药倡议第一期（多图，附下载 ...

引荐依据：

尚未对立血小板药物与奈玛特韦/利托那韦分离给药中止研讨，替格瑞洛是直接P2Y12受体抑止剂，与CYP3A4强抑止剂（如奈玛特韦/利托那韦）合用，会惹起替格瑞洛裸露量大幅增加，招致患者出血风险增加，应避免联用。

氯呲格雷是一种前体药物，在体内需经过CYP3A4、2B6、2C19和1A2转化为其活性代谢产物发挥抗血小板作用，利托那韦为CYP3A4强抑止剂，利托那韦降低氯吡格雷活性代谢物的产生，氯吡格雷AUC减少51%，血小板抑止减少20%。

西洛他唑被CYP3A4和CYP2C19普遍代谢，并在较小水平上被CYP1A2代谢，利托那韦增加西洛他唑的药理活性，西洛他唑阐明书中倡议接受强效CYP3A4抑止剂的患者可剂量减少至50 mg bid运用。

临床问题四

COVID-19可惹起高凝状态，在运用奈玛特韦/利托那韦时如何联用抗凝/抗血小板药物？

引荐意见：

浙江省新型冠状病毒感染临床用药倡议第一期（多图，附下载 ...

引荐依据：

COVID-19可惹起高凝状态，住院患者（通常是静脉，但也可能是动脉）血栓栓塞的风险增加。因而，关于住院患者，除非存在忌讳，应接受血栓预防，肝素类药物与奈玛特韦/利托那韦不存在潜在相互作用，抗凝药优选低分子肝素或普通肝素（HIT病史等除外）；若患者除COVID-19住院外还有抗凝的其他基础顺应证（如房颤），抗凝药物需改换为肝素类药物，以便在需求时更快地调整治疗；若还有抗血小板治疗的患者，奈玛特韦/利托那韦与替格瑞洛遏止联用，并可能会降低氯吡格雷活性代谢产物浓度，两者需谨慎联用，关于单抗血小板药物治疗的，需评价两者联用期间氯吡格雷疗效短暂丧失能否可接受，关于双抗血小板治疗，由于血栓风险高，需换用其他抗病毒药物并联用肝素类药物。

临床问题五

正在运用常用免疫抑止剂的患者如何应用奈玛特韦/利托那韦？

引荐意见：

（1）关于运用钙调神经酶抑止剂（CNI）类免疫抑止剂的新冠感染患者，在能够密切监测免疫抑止剂的血药浓度状况下，可思索选择奈玛特韦/利托那韦。

（2）关于此相互作用管理阅历欠缺以及没有血药浓度监测条件，倡议思索运用其他抗新冠病毒药物。

（3）在奈玛特韦/利托那韦用药期间，需调整免疫治疗药物的剂量（详见用药倡议）。在重新启用时，鉴于CYP3A酶恢复的时间存在个体差别，倡议在2周内增加血药浓度监测频次，并在此基础上中止剂量调整。

细致用药倡议如下：

浙江省新型冠状病毒感染临床用药倡议第一期（多图，附下载 ...

引荐依据：

利托那韦是CYP3A强效抑止剂，可升高经CYP3A代谢的免疫治疗药物的血浆浓度，如环孢素、他克莫司、西罗莫司、甲泼尼龙等。由于环孢素、他克莫司、西罗莫司为窄治疗窗药物，这种相互作用能够惹起免疫抑止剂明显的药物不良反响。一项对健康意愿者的研讨表明，在利托那韦（100 mg每日一次）的稳定浓度下，24小时血药浓度（C24）和AUC 0-inf分别比不联用时高出15.8倍和5.8倍。对他克莫司药代动力学的影响更显著，剂量归一化的他克莫司C24和AUC 0-inf分别增加了17倍和57倍。环孢素的半衰期从7h延长到25h，他克莫司的半衰期从32h延长至232h。一项利托那韦分离西罗莫司治疗HIV患者的研讨引荐西罗莫司的剂量减少至1/10至1/20。

临床问题六

已在用抗肿瘤治疗药物的患者，能否同时服用奈玛特韦/利托那韦？

引荐意见：

（1）目前临床常用的抗肿瘤药物多数是CYP3A4和P-糖蛋白的底物和（或）抑止剂/诱导剂，因而和奈玛特韦片/利托那韦片联用时需留意药物的相互作用。

（2）下表所示为奈玛特韦片/利托那韦片与抗肿瘤药物联用时的相关药学倡议（药品依照首字母排序，便于检索）。

浙江省新型冠状病毒感染临床用药倡议第一期（多图，附下载 ...

临床问题七

奈玛特韦/利托那韦和抗真菌药物合用存在药物相互作用吗？应该如何联用？

引荐意见：

浙江省新型冠状病毒感染临床用药倡议第一期（多图，附下载 ...

引荐依据：

奈玛特韦/利托那韦与三唑类抗真菌药物合用，可能存在复杂的药物相互作用。其中，三唑类抗真菌药物经过细胞色素P450同工酶代谢，并抑止细胞色P450同工酶的活性，包含CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4等，这些同工酶的抑止剂或诱导剂可能分别增高和降低三唑类抗真菌药物的血药浓度，而三唑类抗真菌药物自身也会增高经过CYP450同工酶代谢药物的血药浓度。相互作用研讨表明，伏立康唑与不同剂量的利托那韦合用，彼此的体内裸露均会呈现降落；利托那韦可使酮康唑AUC上升3.4倍，Cmax增加34%；NMV-r与伊曲康唑或泊沙康唑合用时，可能会增加奈玛特韦体内裸露量。艾沙康唑与奈玛特韦/利托那韦联用，艾沙康唑裸露增加，奈玛特韦/利托那韦裸露可能降低。

临床问题八

透析患者如何运用奈玛特韦/利托那韦？eGFR＜30 mL·min-1的患者能否运用奈玛特韦/利托那韦？CRRT患者如何运用奈玛特韦/利托那韦？

引荐意见：

终末期肾病或透析患者在目前依旧缺乏充沛的临床数据，固然阐明书中以为不应运用，但该部分患者面临重症风险，在权衡利害后，可思索运用。

浙江省新型冠状病毒感染临床用药倡议第一期（多图，附下载 ...

引荐依据：

奈玛特韦的分子量为499.5D，药动学研讨表明，两种成分的消弭途径分别是奈玛特韦约35%由肾脏排出，70%与血浆蛋白分离；利托那韦主要由肝脏代谢，99%与血浆蛋白分离。奈玛特韦的裸露量随着肾功用损伤严重水平的增加而增加，由于缺乏相关研讨数据，药品阐明书指出严重肾功用损伤患者（eGFR<30 mL·min-1，包含血液透析下的ESRD患者）不引荐运用。

目前有报道终末期肾病（ESRD）患者运用奈玛特韦片/利托那韦片的研讨，研讨对4名接受间歇性血液透析的ESRD患者中止药代动力学研讨，结果显现奈玛特韦Cmax较非ESRD患者高4倍（4563 - 7898 ng/mL），但没有察看到奈玛特韦的蓄积，且治疗终了后几天内血浆水平疾速降落。这些患者的给药剂量为150mg/100mg，BID，血透当天在给药2-6小时后开端透析治疗。

另有研讨针对8名严重肾损伤患者的II期研讨中（eGFR，30 ml/min/1.73 m2，非透析），单次服用100 mg奈玛特韦后24小时的平均浓度为694.2 ng/ml（超越所需292 ng/ml的两倍），但未见有剂量依赖性的不良反响。关于血透患者，倡议第一天服用300mg/100mg，之后每天服用150mg/100mg，QD，血透当天在透析后运用。体重≤40kg的患者倡议每48h服用150mg/100mg。

依据药动学数据推测奈玛特韦30%的游离药物可能会被CRRT肃清，其表观散布容积为109.4L，理论上被CRRT肃清的量可疏忽不计；综合思索下，推测CRRT患者能够按正常剂量用药。

临床问题九

12周岁以下或体重小于40kg的儿童患者能否能够运用奈玛特韦/利托那韦?

引荐意见：

引荐依据：

2021年12月22日，FDA批准奈玛特韦/利托那韦用于12-17岁、体重≥40kg且伴有高风险要素的新型冠状病毒感染青少年患者。目前奈玛特韦/利托那韦尚未被批准用于6-12岁的儿童，但目前有一项针对18岁以下儿童的II/III期临床研讨正在中止，6-17岁少年儿童的用法用量依据辉瑞公司官方及Clinical Trails网站信息引荐。

另外需求留意的是，奈玛特韦片含乳糖（176 mg/片），患有乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等稀有遗传代谢疾病的患儿不应服用此药；既往有肝胆疾病、肝酶异常或者肝炎、黄疸的患儿应慎用。

临床问题十

育龄期、妊娠期、哺乳期患者能否能够运用奈玛特韦片/利托那韦片？

引荐意见：

（1）育龄期：倡议在治疗期间以及治疗终了后7天应避免怀孕；

（2）妊娠期：倡议仅在母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时运用；

（3）哺乳期：倡议治疗期间以及治疗终了后7天中止哺乳。

引荐依据：

目前妊娠期妇女运用奈玛特韦片/利托那韦片的临床数据有限。利托那韦可保险用于HIV感染孕妇患者，基于奈玛特韦和利托那韦的作用机制以及现有的动物研讨，依据风险-获益评价，NIH指南倡议契合条件运用奈玛特韦片/利托那韦片的妊娠或近期妊娠患者运用奈玛特韦片/利托那韦片。此外，1项研讨显现7名接受奈玛特韦片/利托那韦片治疗的妊娠患者，除1名患者外（味觉障碍），其他患者完成疗程后，没有立刻呈现不良反响，也没有察看到对胎儿或重生儿的不良影响。

目前尚无哺乳期人群运用奈玛特韦片/利托那韦片的临床数据，尚不分明奈玛特韦能否会分泌至乳汁中，及其对母乳喂养的重生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。但动物研讨显现，当大鼠裸露于8倍的奈玛特韦人体批准剂量时，后代出生17天后体重降低8%。关于人乳中存在利托那韦的讲演有限。基于此，倡议治疗期间以及治疗终了后7天中止哺乳。

尚缺乏妊娠期间运用本品的数据，因而不了解药物相关不良发育结局的风险，倡议育龄期女性在治疗期间以及治疗终了后7天应避免怀孕。利托那韦与激素类避孕药联用时可能降低后者疗效，倡议运用复方激素类避孕药患者在治疗期间及停用后的一个月经周期内运用替代避孕措施或额外的屏障避孕措施。

临床问题十一

奈玛特韦/利托那韦能否管饲给药？应如何操作？

引荐意见：

（1）将利托那韦和奈玛特韦直接压碎并与水（约20~50ml）混合，经过饲管给药；给药后用适量水冲洗管路。混悬液倡议临用前配置。

（2）运用小孔径管路（如空肠管）管饲药物可能构成堵管，可适量增加溶媒后给药。管饲营养液或食物不影响奈玛特韦/利托那韦给药。

（操作视频二维码）

引荐依据：

奈玛特韦为薄膜包衣片剂，非缓释或控释制剂。奈马特韦与利托那韦均可掰开、压碎，并与苹果酱、布丁或任何普通食品或液体（包含含乳制品）混合。基于I期研讨表明，混悬液与整片药物具有相似的药代动力学。由于缺乏奈玛特韦混悬液稳定性数据，倡议临用前配制。奈玛特韦混悬液与利托那韦同时运用时，食物对其吸收影响不大，无需禁食后给药。

参考文献

1. 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装阐明书（国度药品监视管理局，2022年2月11日核准，2022年11月18日修正）

2. 中华医学会呼吸病学分会危重症学组,中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组. 奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家引荐意见[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022, 46(2).

3. https://www.covid19-druginteractions.org/checker

4. Abraham S, Nohria A, Neilan TG, Asnani A, Saji AM, Shah J, Lech T, Grossman J, Abraham GM, McQuillen DP, Martin DT, Sax PE, Dani SS, Ganatra S. Cardiovascular Drug Interactions With Nirmatrelvir/Ritonavir in Patients With COVID-19: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2022 Nov 15;80(20):1912-1924.

5. Mueck W, Kubitza D, Becka M. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013 Sep;76(3):455-66.

6. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, Waldo AL, Ezekowitz MD, Weitz JI, pinar J, Ruzyllo W, Ruda M, Koretsune Y, Betcher J, Shi M, Grip LT, Patel SP, Patel I, Hanyok JJ, Mercuri M, Antman EM; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093-104.

7. Egan G, Hughes CA, Ackman ML. Drug interactions between antiplatelet or novel oral anticoagulant medications and antiretroviral medications. Ann Pharmacother. 2014 Jun;48(6):734-40.

8. Kaminsky LS, Zhang ZY. Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther. 1997;73(1):67-74.

9. Liverpool Drug Interactions Group.Interactions with essential medicines and nirmatrelvir/ritonavir https://www.covid19-druginteractions.org/, Accessed 12th Jun 2022.

10. Marsousi N, Daali Y, Fontana P, Reny JL, Ancrenaz-Sirot V, Calmy A, Rudaz S, Desmeules JA, Samer CF. Impact of Boosted Antiretroviral Therapy on the Pharmacokinetics and Efficacy of Clopidogrel and Prasugrel Active Metabolites. Clin Pharmacokinet. 2018 Oct;57(10):1347-1354.

12. COVID-19 and VTE/Anticoagulation: Frequently Asked Questions. American Society of Hematology. Available at: https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-vte-anticoagula -tion (Accessed on September 23, 2022).

13. Lemaitre F, Budde K, Van Gelder T, Bergan S, Lawson R, Noceti O, Venkataramanan R, Elens L, Moes DJAR, Hesselink DA, Pawinski T, Johnson-Davis KL, De Winter BCM, Pattanaik S, Brunet M, Masuda S, Langman LJ. Therapeutic drug monitoring and dosage adjustments of immunosuppressive drugs when combined with nirmatrelvir/ritonavir in patients with COVID-19. Thr Drug Monit. 2022 Aug 9. doi: 10.1097/FTD.0000000000001014. Epub ahead of print.

14. Badri P, Dutta S, Coakley E, Cohen D, Ding B, Podsadecki T, Bernstein B, Awni W, Menon R. Pharmacokinetics and dose recommendations for cyclosporine and tacrolimus when coadministered with ABT-450, ombitasvir, and dasabuvir. Am J Transplant. 2015 May;15(5):1313-22.

15. Krown SE, Roy D, Lee JY, Dezube BJ, Reid EG, Venkataramanan R, Han K, Cesarman E, Dittmer DP. Rapamycin with antiretroviral therapy in AIDS-associated Kaposi sarcoma: an AIDS Malignancy Consortium study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012 Apr 15;59(5):447-54.

16. https://covid19-sciencetable.ca/sciencebrief/nirmatrelvir-ritonavir-paxlovid-what-prescribers-and-pharmacists-need-to-know-3-0/

17. Considerations for the use of nirmatrelvir/ritonavir (brand name Paxlovid) to treat COVID-19 - Canada.ca

18. Paxlovid Drug-Drug Interactions | COVID-19 Treatment Guidelines (nih.gov)

19. Hiremath S, McGuinty M, Argyropoulos C, Brimble KS, Brown PA, Chagla Z, Cooper R, Hoar S, Juurlink D, Treleaven D, Walsh M, Yeung A, Blake P. Prescribing Nirmatrelvir/Ritonavir for COVID-19 in Advanced CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2022, 17(8):1247-1250.

21.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19

22.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-initiates-phase-23-study-novel-covid-19-oral

24.https://www.pfizermedicalinformationgulf.com/en-gulf/paxlovid/what-allergensingredients-paxlovidtm-contains

25. 国度卫生健康委员会国度中医药管理局. 新型冠状病毒感染诊疗计划（试行第十版）[国卫办医急函〔2023〕4号] http://www.nhc.gov.cn/cms-search/xxgk /getManuXxgk.htm?id=32de5b2ff9bf4eaa88e75bdf7223a65a

26. National Institutes Of Health. Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) Treatment Guidelines. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/.

27. Loza A, Farias R, Gavin N, Wagner R, Hammer E, Shields A. Short-term Pregnancy Outcomes After Nirmatrelvir-Ritonavir Treatment for Mild-to-Moderate Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Obstet Gynecol. 2022 Sep 1;140(3):447-449.

29. CTC and CTRAWG Practice Brief – Crushing Nirmatrelvir/ritonavir.

30. Menon S, Nucci G, Bergman A. Innovative Randomized Phase I Study and Dosing Regimen Selection to Accelerate and Inform Pivotal COVID-19 Trial of Nirmatrelvir. Clin Pharmacol Ther. 2022 Jul;112(1):101-111.

二、莫诺拉韦胶囊的临床问题及药学倡议

临床问题一

莫诺拉韦的药物相互作用有哪些需求关注？

引荐意见：

目前尚未证据证明莫诺拉韦与其他药物之间存在相互作用。

引荐依据：

莫诺拉韦和其活性成分NHC不是CYP酶或P-gp、BCRP转运体的底物。体外研讨结果表明，莫诺拉韦和NHC不是CYP1A2、2B6、2C8、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4的抑止剂或OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、MATE2K、MRP2、MDR1和BCRP 13的抑止剂或CYP1A2、2B6和3A4的诱导剂。莫诺拉韦与合用药物之间的相互作用目前尚无相关研讨，从莫诺拉韦的代谢途径推测该药与其他药物相互作用较少，为了谨慎起见，应当增强临床治疗期间的药品不良反响监测。

临床问题二

莫诺拉韦在肝、肾功用不全的患者中能否需求剂量调整？

引荐意见：

（1）莫诺拉韦在肝功用不全的患者中无需调整剂量。

（2）莫诺拉韦在肾功用不全（包含eGFR<30 mL·min-1或血液透析）的患者中无需调整剂量。

引荐依据：

莫诺拉韦是N-羟基胞苷（NHC）的前药，NHC会被细胞吸收，经细胞的合成代谢作用转变为N-羟基胞苷三磷酸（NHC-TP），主要散布在脾脏和肺中。NHC会经过内源性嘧啶代谢相同的途径代谢为尿苷与胞苷，然后排出体外。依据I期临床及II/III期临床及后续的群体药动学剖析，莫诺拉韦或NHC经肾脏和肝脏的药物消弭量极少，估量肾功用不全或肝功用不全对莫诺拉韦或NHC的PK参数的影响无显著意义，因而该药也没有中止肾功用不全或肝功用不全人群的研讨。在eGFR<30 mL·min-1或透析的患者中，尚无相关药动学研讨。一项在新型冠状病毒感染肾移植受体患者群体（n=7）的研讨发现，固然有4例患者eGFR<30 mL·min-1，但未发现有调整莫诺拉韦剂量的必要，也没有患者在运用莫诺拉韦期间发作不良反响。一项肾移植受体患者和血透患者的回想性研讨（n=36）中莫诺拉韦表示出较好的保险性和有效性，未发现血透患者有调整剂量的必要。此外，从莫诺拉韦的药物消弭途径思索，也暂无调整药物剂量的必要。

临床问题三

莫诺拉韦在未成年人患者中能否能够运用？

引荐意见：

未成年患者通常不倡议运用，但在获益大于风险、尚无替代药物的状况下可在紧密监护下谨慎短期运用，运用后并对该患者中止定期随访。

引荐依据：

长达3个月的毒理实验发现莫诺拉韦量（≥500 mg/kg/Day，约为人体NHC裸露量的5倍）会影响大鼠股骨和胫骨的骨生长。大鼠运用莫诺拉韦（约为人体NHC裸露量4~8倍）、犬连续运用莫诺拉韦14天（50 mg/kg/Day，大致与人体NHC裸露量相当）、小鼠运用莫诺拉韦1个月（2000 mg/kg/Day，相当于人体NHC裸露量的19倍）均未发现骨及软骨毒性发作。因而，未成年患者通常不倡议运用，但在获益大于风险且尚无替代药物的状况下可在紧密监护下谨慎短期运用，运用后并对该患者中止定期随访。

临床问题四

莫诺拉韦在妊娠期及哺乳期患者能否能够运用？

引荐意见：

（1）不倡议妊娠期患者运用莫诺拉韦。

（2）育龄期女性在运用莫诺拉韦治疗期间和运用最后一剂后至少4天内应当采取严厉的避孕措施。男性则在运用莫诺拉韦治疗期间和运用最后一剂后至少3个月内应当采取严厉的避孕措施。

（3）不倡议哺乳期患者运用莫诺拉韦。

引荐依据：

目前尚无妊娠期妇女运用莫诺拉韦的相关临床研讨，但依据动物实验发现莫诺拉韦可能会招致流产、子痫、胎儿体重降低、胎儿发育迟缓、致畸性等问题，因而不倡议在妊娠期妇女中运用。育龄期女性在运用莫诺拉韦治疗期间和运用最后一剂后至少4天内应当采取严厉的避孕措施。男性则在运用莫诺拉韦治疗期间和运用最后一剂后至少3个月内应当采取严厉的避孕措施。目前尚无莫诺拉韦及其代谢产物NHC能否会出往常人类的乳汁中的报道，但在动物研讨中，运用莫诺拉韦的大鼠哺乳的幼崽血浆中检出了NHC，因而在运用莫诺拉韦治疗期间和运用最后一剂4天内不倡议中止哺乳，同时将乳汁吸出并丢弃。

临床问题五

莫诺拉韦能否鼻饲给药？如何操作？

引荐意见：

莫诺拉韦在无法整粒吞服的状况下能够翻开胶囊中止鼻饲给药。鼻饲给药操作步骤：

（1）翻开胶囊，分散于适量温开水中，搅拌混合3分钟。

（2）用注射器抽吸全部混合物。

（3）用20-50 mL灭菌水冲洗鼻饲管，上下摇动注射器使混悬液分散平均后经过鼻饲管给药，用20-50 mL灭菌水冲洗鼻饲管两次即可。

（操作视频二维码）

引荐依据：

目前关于莫诺拉韦肠内给药后的药代动力学数据有限，II期临床研讨归入5名受试者经过鼻胃管（NG）或口胃（OG）管接受了至少一次剂量。口服给药后的药物浓度与NG/OG管给药后的浓度范围相同，药代动力学没有明显差别。I期临床研讨表明，莫诺拉韦能够与食物同服，药动学影响较小。关于不能耐受稀薄混悬液的患者，能够翻开胶囊并与一勺酸奶或苹果泥混合后经过鼻饲管给药。

参考文献

3. https://www.covid19-druginteractions.org/

6. Poznański P, Augustyniak-Bartosik H, Magiera-ak A, Skalec K, Jakuszko K, Mazanowska O, Janczak D, Krajewska M, Kamińska D. Molnupiravir When Used Alone Seems to Be Safe and Effective as Outpatient COVID-19 Therapy for Hemodialyzed Patients and Kidney Transplant Recipients. Viruses. 2022 Oct 9;14(10):2224.

三、阿兹夫定片的临床问题及药学倡议

临床问题一

阿兹夫定的药物相互作用有哪些需求关注？

引荐意见：

浙江省新型冠状病毒感染临床用药倡议第一期（多图，附下载 ...

引荐依据：

临床问题二

阿兹夫定在肝肾功用不全患者中能否需求剂量调整？

引荐意见：

（1）倡议中重度肝功用损伤（参考临床实验入组规范：谷丙转氨酶/谷草转氨酶≥3×ULN，或总胆红素≥2×ULN）患者慎用阿兹夫定治疗。

（2）肾功用不全者倡议依据肌酐肃清率来调整给药剂量（见下表）。

引荐依据：

依据阿兹夫定在巴西展开的2项主要临床研讨，均扫除了肝病患者（谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶超越正常值上限 3 倍，或总胆红素超越正常值上限的2倍）以及有已知肝病病史（Child-Pugh评分为B和C的肝硬化）的人群。此外，固然这两项临床研讨扫除了肾功用不全（肾小球滤过率<70 mL·min-1，或肌酐超越正常值上限）的患者，但阿兹夫定阐明书中提到以原形经肾脏排泄，排泄量占总排泄量 70% 以上。因而依据肾小球滤过率预算阿兹夫定给药剂量公式所得剂量。由于阿兹夫定为水溶性药物，推测其被透析肃清，倡议血液透析后给药。

临床问题三

阿兹夫定在未成年人患者中能否能够运用？

引荐意见：

不倡议在未成年人患者中运用阿兹夫定。

引荐依据：

目前尚无未成年患者运用阿兹夫定的相关临床研讨。依据阿兹夫定在巴西展开的2项主要临床研讨，归入的患者年龄均扫除了＜18岁患者。

临床问题四

阿兹夫定在妊娠期及哺乳期患者能否能够运用？

引荐意见：

（1）不倡议妊娠期患者运用阿兹夫定

（2）不倡议哺乳期患者运用阿兹夫定，倡议服药期间及治疗终了后4天暂停哺乳；

引荐依据：

目前尚无妊娠期或哺乳期患者运用阿兹夫定的相关临床研讨。依据阿兹夫定在巴西展开的2项主要临床研讨，扫除了妊娠期、哺乳期以及6个月内计划怀孕的患者，同时归入的患者年龄均扫除了＜18岁患者。但依据动物实验提示，大鼠胚胎-胎仔发育毒性实验中，大鼠妊娠第 6~15 天经口给予阿兹夫定，1.5 和 5.0 mg/kg 剂量下产生胚胎及胎仔发育毒性；5.0 mg/kg 剂量下可惹起胎仔骨骼发育迟缓；兔胚胎-胎仔发育毒性实验中，兔妊娠第 6~18 天经口给予阿兹夫定，3.0 mg/kg 剂量下产生母体毒性，并产生胚胎及胎仔发育毒性，胎仔骨骼畸形率升高。

围产期生殖毒性实验中测定了大鼠乳汁中的阿兹夫定药物浓度，结果显现阿兹夫定可经过血乳屏障，经乳汁排出。

临床问题五

还有哪类人群需求慎用阿兹夫定？

引荐意见：

曾患有胰腺炎或兼并病毒性肝炎患者应慎用阿兹夫定治疗。关于HIV患者如兼并新冠肺炎目前仅有一项小样本（12例）的临床研讨，也应谨慎选用。如正在服用3种抗病毒药物，需权衡利害加用阿兹夫定。

引荐依据：

关于曾患有胰腺炎的患者应慎用阿兹夫定，主要是由于阿兹夫定和拉米夫定结构相似，同属于核苷类逆转录酶抑止，化学结构上是核苷相似物，参考拉米夫定临床数据，曾有接受拉米夫定治疗后发作胰腺炎的案例讲演，因而关于曾患有胰腺炎的患者应慎用阿兹夫定。

关于兼并慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染的患者能否可保险运用尚未中止临床研讨。同类产品研讨提示，在有慢性乙型肝炎或丙型肝炎兼并感染并运用分离抗反转录病毒治疗的患者中，发作严重的和可能致死性的肝脏不良事情风险性升高。阿兹夫定的II期临床实验172例患者的结果显现，其肝酶（ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶升高发作率较高），因而在肝炎患者中运用阿兹夫定应谨慎。慢乙肝患者如发作新冠肺炎，如运用阿兹夫定，需求联用抗病毒力强、耐药率低的药物如恩替卡韦或替诺福韦、丙酚替诺福韦等，定期检查肝功用或能避免严重不良反响。

艾滋病的治疗措施主要是：“鸡尾酒疗法”，即具有不同的作用机理或针对HIV病毒复制周期中的不同环节的药物分离运用，从而避免单一用药产生的耐药性。关于HIV患者如兼并新冠肺炎，在没有抗HIV治疗之前，可能不能单独应用阿兹夫定。

临床问题六

运用阿兹夫定常见的不良反响是什么？

引荐意见：

阿兹夫定最常见不良反响为头晕、谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、中性粒细胞绝对值降低、呕吐、血尿酸增高，属于十分常见，发作率10%~100%；常见不良反响为皮疹、恶心、腹泻发作率，发作率1%~10%。偶见血糖升高，淋巴细粒细胞计数降低。

引荐依据：

与研讨药物相关的不良事情中，阿兹夫定 2mg、3mg、4mg 剂量组发作率最高的不良反响均为头晕（38.1%、59.5%、51.2%），其他常见的不良反响为丙氨酸氨基转移酶升高（35.7%、23.8%、41.9%）、γ-谷氨酰转移酶升高（14.3%、11.9%、32.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（16.7%、11.9%、20.9%）、血尿酸升高（14.3%、11.9%、16.3%），其他不良反响还有血乳酸增高、低密度脂蛋白升等。此外，阐明书特别警示了服用本品后可能会产生中性粒细胞绝对值降低，总胆红素升高，谷草转氨酶升高，血糖升高的现象。

临床问题七

阿兹夫定能否鼻饲给药？如何操作？

引荐意见：

阿兹夫定在患者无法吞服的状况下，能够碾碎中止鼻饲给药。鼻饲给药操作步骤：

（1）将阿兹夫定碾碎，分散于适量温开水中，将其搅拌混合直至成混悬液。

（2）用注射器抽吸全部混合物，用20-50 mL温开水冲洗鼻饲管，上下摇动注射器使混悬液分散平均后经过鼻饲管给药，冲洗鼻饲管两次即可。

引荐依据：

从药剂学角度来看，阿兹夫定片属于直压片，能够直接碾碎。

参考文献

1. Liu Y, Liu B, Zhang Y, Peng Y, Huang C, Wang N, Jiang J, Wang Q, Chang J. Intestinal absorption mechanisms of 2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine, a cytidine analog for AIDS treatment, and its interaction with P-glycoprotein, multidrug resistance-associated protein 2 and breast cancer resistance protein. Eur J Pharm Sci. 2017 Jul 15;105:150-158.

2. Liu Y, Wang Y, Peng Y, Liu B, Ma F, Jiang J, Wang Q, Chang J. Effects of the antiretroviral drug 2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine (FNC) on P-gp, MRP2 and BCRP expressions and functions. Pharmazie. 2018 Sep 1;73(9):503-507.

3. 河南省药学会《阿兹夫定治疗新型冠状病毒肺炎河南药学专家共识》

4. Elmeliegy M, Vourvahis M, Guo C, Wang DD. Effect of P-glycoprotein (P-gp) Inducers on Exposure of P-gp Substrates: Review of Clinical Drug-Drug Interaction Studies. Clin Pharmacokinet. 2020 Jun;59(6):699-714.

5. 阿兹夫定片（捷倍安）药品阐明书（国度药品监视管理局，2022年7月25日核准，2022年7月28日修正）

8. 广东省药学会《新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引（2022.12.07更新版）》

10. Tuon FF, Guastini CM, Boulos MI. Acute pancreatitis associated with lamivudine therapy for chronic B hepatitis. Braz J Infect Dis. 2008 Aug;12(4):263.

11. Umar J, Zayac A, Masood U, Rawlins S. Lamivudine-Associated Pancreatitis: Strongest Evidence to Date. Am J Ther. 2017 Sep/Oct;24(5):e636-e637.

14. Yang R, Cheng J, Song X, et al. Characteristics of COVID-19 (Delta Variant)/HIV Co-infection: A Cross-sectional Study in Henan Province, China. Intensive Care Res. 2022;2(3-4):96-107.

END

来源：浙江省药事管理质控中心

热点视频引荐

新冠治疗药物专区

《新冠用药速查表》 new

《新冠感染救治合理用药手册》 new

《新冠口服药Paxlovid该怎样吃?》

《新冠特效药面世，2天病毒就消逝？》

《新冠病毒感染居家治疗简明药物手册》

《新冠个人合理用药大全-解放军总医院》

《新冠"特效药""阳了就能吃"?专家警示!》

《新冠"特效药"怎样用？哪些人需求准备？》