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应宽广同道及病友们的邀约，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会特别推出关于骨质疏松症及其他代谢性骨病的系列科普讲座：健骨科普讲堂，希望能够贴近我们的骨骼，强壮我们的体魄，欢送大家推送给宽广病友们。 Current author 本期作者
陈德才 教授 四川大学华西医院 内分泌代谢科 168 什么是选择性雌激素受体调理剂？ 绝经后妇女由于卵巢分泌雌激素明显减少，骨质疏松和心血管疾病的发病率明显增加。固然激素替代治疗（HRT）可使其发病率降落，但是长期应用雌激素治疗可能会招致一系列的不良反响，多年来其应用不时存在争议。特别是妇女健康初探研讨（WHI）讲演结果显现，连续HRT治疗可增加乳腺癌和子宫内膜癌等疾病的潜在风险。因而，绝经后妇女需求一种对骨骼和心血管系统具雌激素样效应，而对子宫和乳腺没有明显不良反响的药物。1987年，Jodan等人发现以前所谓的选择性雌激素受体调理剂（如他莫昔芬和雷洛昔芬），在阻止去卵巢大鼠骨丧失方面具有雌激素样效应，因而称为选择性雌激素受体调理剂（Selected Estrogen Receptor Modulator，SERM）。这类人工合成的相似雌激素的化合物，选择性地对骨、心血管系统和泌尿生殖器官的雌激素受体发挥相似雌激素样作用，起雌激素激动剂样作用；而抑止子宫内膜的增殖和乳腺增生，具有雌激素拮抗剂样作用。第一代SERMs为三苯氧胺，长期运用仍可增加这些妇女发作子宫内膜癌的风险。第二代SERMs为雷洛昔芬（易维持），是新一代SERMs，它既保存雌激素对骨、心血管的维护，又对子宫内膜和乳腺有拮抗雌激素，不增加致癌风险。
169 雌激素受体调理剂的作用为什么是选择性的？ SERMs是人工合成的非甾体类化合物，能选择性地分离于体内不同部位和组织的雌激素受体，表示出不同的生理效应。SERMs与破骨细胞和心血管系统（血管内皮细胞）的雌激素受体分离，表示出类雌激素作用，抑止破骨细胞介导的骨吸收、降低血清胆固醇和低密度脂蛋白；而与乳腺（乳腺细胞）和子宫内膜部位（上皮及肌层细胞等）的雌激素受体分离，则表示出抗雌激素作用，抑止乳腺细胞和子宫内膜上皮细胞的增生。 SERMs依其结构可分为3大类型： （1）三苯乙烯的衍生物：代表为三苯氧胺。 （2）二氢萘的衍生物：代表为萘氧啶。 （3）苯并噻吩的衍生物：代表为雷洛昔芬。 三苯氧胺是最早人工合成的SERMs，能选择性地与骨细胞上雌激素受体分离而抑止骨丧失，同时对乳腺细胞则表示出抗雌激素的作用，因而用于乳腺癌的治疗；但三苯氧胺对子宫内膜却有雌激素样作用，长期应用有可能招致子宫内膜增生。因而，三苯氧胺的临床应用，特别是在绝经后妇女骨质疏松防治方面的应用遭到了限制。后来发现了一类在乳腺和子宫具有拮抗雌激素作用、在骨和心血管系统具有雌激素作用的新型SERMs，即雷洛昔芬及其相似物。这类药物满足了绝经后妇女在防治骨质疏松方面对雌激素的需求，同时又避免了应用雌激素可能带来的不良反响。 选择性雌激素受体调理剂作用于人体内存在的雌激素受体，发挥相似雌激素样作用，从而进步骨密度，降低骨质疏松症惹起骨折的发作率。选择性雌激素受体调理剂在骨质疏松症的治疗中最大的特性是不增加乳腺癌的发作率。同时，该药在改善血脂、减少动脉粥样硬化构成、维护心血管、抑止绝经后子宫内膜的增殖等方面具有明显作用。 普通以为，SERMs的组织选择性与其结构有密切关系。它可能经过自身结构变更，或在不同的组织中与不同的雌激素受体亚型分离后而产生的结构改动，以及与雌激素受体分离后经过各细胞间的相互影响，在不同的组织和部位发挥不同的生理效应。分子水平的研讨表明，雌激素受体与雌激素或具有雌激素特性的物质（如SERMs）分离后，可激活多个位于DNA上的反响元件，如雌激素应对素及雷洛昔芬经过反响元件来调理基因的转录，影响蛋白质的合成。已知有多种基因含有相似雷洛昔芬反响元件的序列，如osteonectin基因、尿激酶胞质素原激活基因、特异性神经轴突生长蛋白GAP-43基因以及癌胚蛋白c-MYC基因等，这些基因经过雌激素的调理编码在骨、心血管和神经系统中起重要作用的蛋白，产生不同的生理效应。因而，一种雌激素或具有雌激素特性的物质是经过调理多种DNA反响元件来发挥作用的，在不同的组织中，调理的反响元件不同，因而表示出不同的作用，如相似雌激素或抗雌激素的作用。
170 雌激素受体调理剂对骨质疏松的疗效如何？ 选择性雌激素受体调理剂（SERMs）不是雌激素，其特性是选择性地作用于雌激素靶器官，与雌激素受体分离后，发挥不同的生物效应。如雷洛昔芬在骨骼上与雌激素受体分离，表示出类雌激素的活性，抑止骨吸收。而在乳腺和子宫上，则表示为抗雌激素的活性，因而不刺激乳腺和子宫。国内已被SFDA批准的顺应证为治疗绝经后骨质疏松症。临床实验表明雷洛昔芬可降低骨转化至女性绝经前水平，阻止骨丧失，增加骨密度降低发作椎体骨折的风险，而在乳腺、子宫等组织中产生与雌激素相反作用，降低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发作率。 雷洛昔芬每天引荐运用剂量为60mg，连续治疗3年，可增加骨质疏松症患者骨密度1%～3%，减少脊椎骨折30%～50%。
171 雌激素受体调理剂对防治乳腺癌有效吗？ 内分泌治疗是乳腺癌众多治疗措施中的一种，内分泌治疗常常采用雌激素受体调理剂。早期人们把这类药物叫做抗雌激素药物或雌激素受体抑止剂，其作用机制是药物和雌激素受体分离，使雌激素无法和雌激素受体分离而起作用，即竞争性抑止作用。近年来的研讨发现，它是一种雌激素受体调理剂，在身体的某些部位（如乳房）起抑止作用，而在另外一些部位又表示和雌激素相似的作用。常用的药物有三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬等。雷洛昔芬是选择性雌激素受体调理剂（SERMs）的一种，SERMs是指抗雌激素药物在有些部位（如肿瘤）起到阻断雌激素受体的作用，而在另一些部位（如骨骼、心血管）则起到刺激雌激素受体的作用。雷洛昔芬对雌激素受体有高亲和力，对乳腺和子宫有抗雌激素样作用，而对骨骼、血管内皮平滑肌细胞显现雌激素样作用，所以过去常被用来预防老年女性的骨质疏松和降低血清胆固醇。临床治疗效果显现，雷洛昔芬可降低雌激素受体阳性乳腺癌的复发率，而子宫内膜癌的发作率并不增加，反而有轻度降低。雷洛昔芬无明显毒反作用和不良反响，对肝功用无影响。所以选择性雌激素受体调理剂对乳腺癌有预防作用。
本期内容整理： 上海交通大学隶属第六人民医院 骨质疏松和骨病专科 岳华教授 特别感激： 姜雨萌同窗精彩手工绘图 |
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