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生姜(浆)还是小蒜(酸)?

2023-1-29 09:42| 发布者: fuwanbiao| 查看: 171| 评论: 0

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简介:秋意渐浓,颜色斑斓,果香阵阵,又到收获好时光。中山时间新篇集中呈现嗜酸性粒细胞增加的系列病例,层层剖析,由点及面,嗜酸性粒细胞是与寄生虫战役的主力细胞,但它的功用远不止此,异常升高时过敏、感染、肿瘤、 ...

生姜(浆)还是小蒜(酸)?


秋意渐浓,颜色斑斓,果香阵阵,又到收获好时光。中山时间新篇集中呈现嗜酸性粒细胞增加的系列病例,层层剖析,由点及面,嗜酸性粒细胞是与寄生虫战役的主力细胞,但它的功用远不止此,异常升高时过敏、感染、肿瘤、自身免疫性疾病等皆有可能,细致入微的察看,全面系统的评价,追溯嗜酸性粒细胞增加的病因,是规范诊疗的先决条件。复旦大学隶属中山医院风湿免疫科姜林娣主任领衔团队继续竭诚分享病例,共勉共进。


生姜(浆)还是小蒜(酸)?


基本信息


患者,女,70岁。


病史特性


主诉:关节酸痛10年余,皮疹5月。


扼要病史:患者2009-08无明显诱因呈现全身关节酸痛伴翻身艰难,至外院查血示嗜酸性粒细胞升高;胸部CT示双肺散在片状、结节影,纵隔内见淋巴结;骨髓穿刺病理提示嗜酸性粒细胞百分比增加(细致不详),未予治疗,关节酸痛1周后自行缓解;随访CT均提示肺部炎症,后发作性喘息气急一次,药物吸入后未再发,细致不详。2017-03外院复查Hb 147g/L、PLT 133*10^9/L、 WBC 7.51*10^9/L、Neu 61%、Eos% 7.1%、Eos 0.53*10^9/L,T-SPOT A/B 11/37,ESR 28mm/H、CRP 6.2mg/L、IgE 392.9IU/L,肺CT示双肺散在斑片影及条索影,散在结节影;肺功用示轻度阻塞性通气功用障碍,小气道功用障碍;予强的松30mg qd,每周减5mg,约3月后减停,随访嗜酸性粒细胞正常,肺CT示病灶较前吸收。2020-09随访肺CT停顿,就诊外院行支气管镜下肺活检,病理示肺泡距离增宽伴粘液样变性及淋巴细胞、炎细胞浸润,偶见嗜酸性粒细胞,局灶性纤维化,玻璃样变性;支气管壁少量淋巴细胞浸润,思索炎性病变。支气管肺泡灌洗液(BALF)涂片未见恶性细胞,抗酸染色阴性,真菌荧光染色阴性;细胞学:有核细胞350*10^9/L,肺泡巨噬细胞14%,淋巴细胞6%,中性粒细胞20%,嗜酸性粒细胞30%,纤毛柱状上皮细胞30%;予左氧氟沙星、头孢噻肟抗感染,辅以甲强龙抗炎、布地奈德雾化后好转。2021-01无明显诱因呈现发热,Tmax 38℃,伴咳嗽咳痰,少量黄痰,发热持续1天后恢复正常,查Hb 116g/L、PLT 173*10^9/L、WBC 10.3*10^9/L、Neu 78.3%、Eos 0.1%、Eos 0.01*10^9/L、CRP 102mg/L;痰涂片见真菌,予伏立康唑0.2g.q12h*2w,并减停激素,随访CT病灶较前好转。2021-09随访CT再次呈现肺部病灶,予口服强的松30mg qd 治疗,10-27减量至15mg qd。10-29来我院查血WBC 11.42*10^9/L、Neu 88.8%、ESR 15mm/H、hsCRP 2.7mg/L、PCT<0.02ng/ml、T-SPOT 13/16,余G实验、血隐球菌荚膜抗原、EB病毒、自身抗体均阴性;肿瘤标记物提示胃泌素释放肽前体103pg/mL;胸腹盆增强CT示两肺间质性炎症,肺气肿,纵隔淋巴结稍大;痰细菌涂片及培育、真菌涂片及培育、抗酸涂片阴性;行超声支气管镜,灌洗液及肺组织细菌涂片及培育、真菌涂片、抗酸涂片阴性,灌洗液EXPERT结核分枝杆菌DNA阴性,灌洗液NGS结核分枝杆菌复合群2条,肺组织病理示活检组织镜下为支气管壁及肺组织,肺泡距离增宽,淋巴细胞浸润,肺泡腔内组织细胞反响,另见纤维素性渗出;思索结核感染可能,充沛沟通后予诊断性抗结核治疗:利福平0.45g qd+异烟肼0.3g qd+乙胺丁醇0.75g qd+吡嗪酰胺1g qd。2021-12-08随访CT示两肺间质性炎症,较21-10-29片略停顿,心包略增厚或少量心包积液。2022-03-09随访胸部CT示两肺间质性炎症,右肺病灶均较2021-12-08片稍吸收;肺气肿,纵隔淋巴结稍大,较前相仿,心包略增厚及少量心包积液,食管裂孔疝。2022-4呈现双上肢伸侧红色皮疹,伴瘙痒,2022-6外院诊断为特应性皮炎,予硫酸羟氯喹0.1g.bid、咪唑斯汀缓释片10mg.qn、中药治疗,皮疹病症缓解。2022-07-27停用抗结核药物,随访Eos 11.1%、Eos 0.82*10^9/L,CRP 6mg/L、ESR 38mm/H、免疫固定电泳阳性,IgM-k M带(M蛋白浓度0.4g/L),细菌、真菌、抗酸杆菌等痰涂片均阴性;胸部CT示两肺间质性炎症,部分较前吸收,部分较2022-03-09停顿。2022-8-15呈现双小腿伸面皮疹,伴瘙痒,逐步停顿至大腿屈面、臀部,2022-9外院诊断为特应性皮炎,予硫酸羟氯喹0.1g bid、咪唑斯汀缓释片10mg qn治疗,皮疹病症缓解。病程中患者无发热、口腔溃疡、光敏、脱发、胸闷胸痛、晨僵、雷诺等不适。近1月患者肉体可,纳可,二便无殊,体重无明显降落。


既往史:高血压10余年,比索洛尔治疗,血压控制可,承认糖尿病等慢性病史。


查体:神志明晰,肉体尚可,呼吸平稳。全身皮肤无黄染,下肢见多发红色皮疹,部分呈褐色。全身浅表淋巴结无肿大,瞳孔等大等圆、对光反射灵活,听力正常,耳廓、乳突无压痛、鼻中隔无偏曲,口唇红润光泽,伸舌居中、扁桃体无肿大,腮腺正常。颈软,气管居中,甲状腺未及肿大,胸廓无畸形,双肺叩诊清音,双下肺可闻及可疑Velcro啰音。心前区无隆起,心界不大,心率80次/分,律齐。腹部平软,肝脾肋下未及,肝肾区无叩击痛,肠鸣音4 次/分。神经系统检查(-)。


辅助检查:、


实验室检查


血尿粪常规:Hb 138g/L, PLT 215*10^9/L,WBC 8.23*10^9/L,Neu% 58.0%,Lymph 23.0%,Mono 9.8%,Eos 8.7%;Neu 4.8*10^9/L,Lymph 1.9*10^9/L,Mono 0.81*10^9/L,Eos 0.72*10^9/L;尿蛋白(-),尿隐血(-)、尿白细胞酯酶(-);粪隐血(-);


心肝肾功用:TB/DB 8.6/ 2.1μmol/L,A/G 37/35g/L,ALT/AST 11/20U/L;BUN 6.7mmol/L,Cr 77μmol/L, UA 406μmol/L;TnT:0.011ng/mL,NT-proBNP 93.8pg/mL.


电解质酶及出凝血:Na 141mmol/L, K 3.7mmol/L,Ca 2.19mmol/L,P 1.14mmol/L,Mg 0.81mmol/L;CK 82U/L,CK-MB 14U/L,CK-MM 68U/L;PT 12.3s,INR 1.09,TT 17.2s,APTT 26.5s,D-dimer 0.35mg/L;


代谢指标:Glu 4.8mmol/L,Hb1Ac 6.2%,糖化白蛋白 12.8%;TC 3.44mmol/L,TG 1.02mmol/L,LDL 1.71mmol/L,HDL 1.27mmol/L;FT3 4.9pmol/L,FT4 14.9pmol/L,TSH 2.480uIU/mL;


免疫炎症指标:IgG 21.68g/L,IgG4 20.800g/LIgA 0.23g/L,IgM 1.68g/L,IgE 26IU/mL;补体C3 0.91g/,补体C4 0.17g/L,总补体测定80.2IU/mL,血β2微球蛋白 2.68mg/L;SAA 2.5mg/L;TNF-α 9.7pg/mL,IL-1β 9.3pg/mL,IL-2R 777U/mL,IL-6 7.8pg/mL,IL-8 7pg/mL,IL-10 <5.0pg/mL;ESR 49mm/H;hsCRP 5.7mg/L;KAPPA轻链 5.44g/L,LAMBDA轻链3.09g/L;B淋巴细胞 CD19 10.0%;T淋巴细胞 CD3 66.6%;Th淋巴细胞 CD4 40.5%;Ts淋巴细胞 CD8 20.4%;CD4/CD8 2.0;自然杀伤细胞(CD56+16) 23.1%;过敏原筛查牛奶、尘螨等均阴性;


感介入标:(1)血:HBsAg(-);HCV(-);HIV(-);PPR(-);CMV、EBV、支原体、G实验、隐球菌荚膜抗原阴性;(2)痰:涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性,细菌培育草绿色链球菌2++,奈瑟菌2+(思索定植菌);真菌培育阴性;(3)支气管镜灌洗液(BALF)、肺活检组织、皮肤活检组织:涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性,细菌及真菌培育阴性,肺组织mNGS 阴性;


肿瘤指标:AFP、CEA、PSA、fPSA、CA199、胃泌素释放肽前体(proGRP)等均阴性;


自身抗体谱:ANA、dsDNA、ANCA等自身抗体谱均阴性;


骨髓穿刺:


(1)CD34pos/SSC设门:0.500%;CD:分子簇;CD45 dim;CD7 1.3%;CD13 41.2%;CD10 1.7%;CD117 51.0%;CD19 3.0%;CD3 0.3%;CD16 1.7%;CD64 1.7%;CD33 36.0%;CD123 1.7%;CD14 1.0%;CD38 82.0%;CD71 1.9%;CD235a 1.0%;CD56 11.4%;CD11b 0.5%;人类白细胞抗原-DR 88.1%;CD15 1.7%;CD34 99.9%;髓过氧化物酶 27.0%;胞浆CD79a 0.2%;胞浆CD22 0.2%;胞浆CD3 0.2%;


(2)CD38pos/CD138pos/,CD19neg设门 0.182%;CD:分子簇;CD45 neg;CD117 1.0%;CD56 4.2%;Kappa型轻链 99.00%;Lambda型轻链 0.10%;CD81 68.1%;CD27 85.0%;


(3)FISH PDGFRa、PDGFRβ、FGFR1、CBFβ以及JAK2基因重排均阴性;CBFβ/MYH11融合 阴性。


影像学检查


超声:甲状腺双侧叶增生结节(TI-RADS 2类);双侧颈部见淋巴结;肝脂肪浸润;慢性胆囊炎;胆囊胆固醇结晶;前列腺钙化灶;


肌电图:右侧正中神经腕部中度损伤;


肺功用检查:轻度阻塞性通气功用障碍;


超声心动图:左房增大(左房内径 43 mm);


肺部CT:两肺间质性炎症,较2022-07-27片两下肺炎症增加;肺气肿,纵隔稍大淋巴结同前;冠脉病变,心包略增厚及少量心包积液;

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图1 不同时间点肺部CT影像(本次时间为2022-09-15,可追溯最早CT时间2021-12-08)


喉镜:鼻腔通畅,未见明显分泌物;双侧中鼻道通畅,未见脓性分泌物及重生物;鼻咽部润滑,双侧咽隐窝对称;

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图2 喉镜影像


气管镜:管腔通畅,未见赘生物构成,未见渗出。

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图3气管镜影像


病理检查:


支气管镜下肺活检病理:(肺组织)活检支气管壁组织,散在中等量淋巴细胞浸润,未见肉芽肿性病变,未见明白的恶性肿瘤细胞;特殊染色PAS(-);抗酸(-);六胺银(-);网染(网状纤维+);免疫组化CD138(浆细胞+);CD68{KP1}(组织细胞+);CK{pan}(上皮+);IgG(+);IgG4(+,IgG4/IgG>40%);κ(+);λ(+); 分离免疫组化结果及临床病史,IgG4相关性疾病可能大。


骨髓穿刺活检病理:镜下骨髓造血组织与脂肪组织比约占40%,造血组织三系细胞均可见到,巨核系细胞约占骨髓有核细胞的3%,细胞形态及散布未见异常,有核红细胞约占骨髓有核细胞的30%,细胞数目、形态及散布未见异常,粒系细胞约占骨髓有核细胞的55%,细胞数目、形态及散布未见异常。免疫组化结果示淋巴细胞数目不增加,浆细胞数目稍增加,浆细胞约占骨髓有核细胞的5%,呈轻链限制性表白。


皮损部位皮肤活检病理:(左下肢皮肤)送检皮肤表皮过度角化,局灶表皮与真皮浅层分别,真皮浅层小血管增生伴血管周围炎,并可见少量色素,真皮深层、真皮隶属器及真皮下层未见明显炎症细胞浸润。


病例剖析


要点回想


病史小结


患者高龄女性,慢性病程,以“关节酸痛10年余,皮疹5月”起病;患者10年余前关节酸痛起病,重复嗜酸性粒细胞升高、肺部阴影,连续感染,渐进为间质性肺炎,抗感染治疗病情重复,对激素治疗敏感,近5月重复皮疹,抗组胺、调理免疫可好转;入院查体双下肺可闻及可疑Velcro啰音、下肢皮疹;检验提示无明白感染及肿瘤依据,嗜酸性粒细胞、炎症指标CRP等升高,影像提示间质性肺炎改动、病变较前停顿,皮肤活检示炎性改动,肺活检示IgG4增加伴炎性病变。


诊断思绪


1. 从嗜酸性粒细胞角度动身,患者起病时主要表示为关节酸痛、皮疹、外周血嗜酸性粒细胞轻度升高,间质性肺炎改动,肺泡灌洗液及肺活检嗜酸性粒细胞浸润,肺功用提示轻度阻塞性通气功用障碍,周围神经损伤,无感染、肿瘤依据,抗感染治疗未持续好转,激素等抗炎治疗后病症及肺部影像学可改善,入院时嗜酸性粒细胞增加(0.5~1.5 *10^9/L),ANCA阴性,无血尿表示。依据2022 ACR/EULAR EGPA 分类诊断规范,思索嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA),累及肺部、皮肤、周围神经(激素治疗后改动)。


2. 从IgG4角度动身,患者老年女性,间质性肺炎表示,肺部活检病理提示肺部炎症细胞浸润,IgG4阳性浆细胞占比达于40%,外周血IgG4 20.8,依据2019年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定的IgG4‐RD分类规范,患者契合归入规范,但外周血嗜酸性粒细胞增加不契合一切扫除规范,不能分类诊断为IgG4相关性疾病。思索IgG4升高为EGPA继发性改动。


鉴别诊断


1. 高嗜酸性粒细胞增加综合征(HES):HES是一种以嗜酸性粒细胞持续过度生成为特征的疾病,嗜酸性粒细胞浸润和相关介质释放可招致多个器官损伤。其诊断流程如下流程图(图4),其分类措施目前尚未完整统一(图5),其病变可累及多个系统如下表,包含皮肤、肺部、胃肠道、心脏、神经系统等,但其与EGPA存在不同(表1)。该患者起病时嗜酸性粒细胞升高,细致数值不详(criteria 1),后续亦不能扫除由于IgG4-RD所招致的继发性改动(criteria 3),暂不思索HES。

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图4 HES诊断流程图(Barbara S, 2019,Algorithms in Allergy and Clinical Immunology,2020)

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图5 HES的临床分型(援用中山时间——杨露伟,寻常之疾隐不寻常之病)


2. 反响性高嗜酸性粒细胞增加症(HER):外周血嗜酸性粒细胞水平绝对计数大于0.5*10^9/L即为嗜酸性粒细胞增加症。当外周血2次检查(距离时间>1个月)嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×10^9/L 和(或)骨髓有核细胞计数嗜酸粒细胞比例≥20%和(或)病理证明组织嗜酸粒细胞普遍浸润和(或)发现嗜酸粒细胞颗粒蛋白显著堆积(在有或没有较明显的组织嗜酸粒细胞浸润状况下),则诊断为高嗜酸性粒细胞增加症(HE)。HE依据病因可分为遗传性、原发性、继发性和特发性,当兼并器官受累时即为HES。该患者无遗传要素,骨穿未见肿瘤证据,而继发性缘由扫除中过敏原筛查均阴性,IgE水平正常范围内,其他继发性HE R的缘由亦无依据。

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图6 嗜酸性粒细胞增加分类(Peter Valent, et al. ICON: Eosinophil Disorders. World Allergy Organization Journal, 2012,5: 174–181)


表1 HE、HES、EGPA和IgG4-RD的鉴别

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3. 变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA):是烟曲霉致敏惹起的一种变应性肺部疾病,表示为哮喘和重复呈现的肺部阴影,可伴有支气管扩张。哮喘患者中,ABPA的比例可达12.9%。此类患者外周血嗜酸粒细胞计数、IgE常升高。影像表示为肺部浸润影或实变影,具有一过性、重复性、游走性的特性,肺浸润呈均质性斑片状、片状或点片状,部位不定,可累及单侧或双侧,上、中、下肺均可,但以上肺多见,还可表示为黏液嵌塞、支气管扩张、小叶中心性结节、树芽征等,在HRCT上呈现指套征或牙膏征,治疗以激素分离抗真菌药物为主。但该患者IgE水平正常,肺部CT呈间质性肺炎改动,既往无哮喘病史,曲霉抗原及组织NGS均无曲霉依据,暂不思索ABPA可能。


4. 特发性肺间质纤维化(IPF):是最常见的特发性间质性肺炎惹起的中止性肺纤维化,临床表示为劳力性呼吸艰难、咳嗽和细捻发(Velcro)啰音;在50岁男性和女性的比例是2:1,病理表示为胸膜下纤维化伴局灶性成纤维细胞增生,可伴淋巴细胞和浆细胞浸润。CT上可表示为囊性病变(蜂窝样变)。该患者兼并嗜酸性粒细胞增加、IgG4-相关性疾病,从一元论的角度动身,暂不思索IPF可能。


5. 多发性骨髓瘤(MM):多发性骨髓瘤是一种以骨髓中异常克隆浆细胞为特征的血液系统恶性肿瘤,异常克隆浆细胞的生长可惹起破坏性骨病变、急性肾损伤、贫血和高钙血症、淋巴结肿大、白细胞减少和血小板减少等。发病时的中位年龄为69岁,约63%的新诊断多发性骨髓瘤的患者年龄大于65岁。惹起多发性骨髓瘤的克隆性浆细胞来源于后生发中心B细胞。健康人在抗原裸露(例如病毒或细菌感染)后,幼稚B细胞可正常增殖,随后IgH和IgL VDJ序列的体细胞发作超突变,这一过程产生的骨髓中短命浆细胞(提供耐久、持续抗体产生的浆细胞亚群),是体液免疫的重要组成部分。异常克隆浆细胞群的展开可模仿上述的正常生物学流程,但却是完好免疫球蛋白过量。简直一切的MM患者都以意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS) 作为多发性骨髓瘤的开端。该患者诊断免疫固定电泳阳性、M蛋白血症,但是该患者无溶骨表示、轻链堆积证据,骨髓穿刺活检、血液kappa/lambda等结果亦不契合MM诊断规范。但该患者IgG显著升高,应高度警惕MM发作的可能,密切随访。


诊断


嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA),M蛋白血症


治疗


2021年ACR/EULAR关于EGPA的初始治疗有如下引荐:关于危重型(血管炎存在危及生命或器官的表示,如肺泡出血、肾小球肾炎、中枢神经系统血管炎、多发性单神经炎、心脏受累、肠系膜缺血、肢体缺血等)患者,引荐运用静脉激素或口服大剂量激素分离CTX或CD20单抗,关于非危重型,引荐应用激素分离IL-5单抗/免疫抑止剂(MTX、AZA、MMF)/CD20单抗,部分轻型患者可思索激素单药治疗。该患者非危重型,高龄,可思索激素单药或激素分离免疫抑止剂治疗。计划:泼尼松40mg qd + 羟氯喹0.1g bid,辅以护胃、抗骨质疏松治疗。

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图7 2021 ACR/EULAR关于EGPA治疗的引荐(Sharon C, Arthritis& Rheumatology, 2021)


剖析讨论


1. IgG4相关性疾病(IgG4-RD)的肺部表示?


IgG4-RD是一种病因不明的,可累及多个脏器或组织的慢性、中止性展开的自身免疫性疾病。IgG4RD具有以下特性:肿瘤样损伤,致密的淋巴浆细胞浸润并富含IgG4(+)浆细胞,席纹样纤维化,以及通常伴有血清IgG4水平的升高。它简直可累及任何脏器系统:胆道、唾液腺、眼周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤,不论哪个脏器受累,其组织病理学特性均高度相似,特征性病理表示为淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化(致密淋巴浆细胞浸润和成纤维细胞排列成轮样外观)和闭塞性静脉炎,可随同有轻中度嗜酸性粒细胞浸润。IgG4-RD通常有两种临床表示:(1)肿瘤样损伤:可招致脏器呈肿瘤样肿大,如自身免疫性胰腺炎中胰腺肿大等;(2)过敏性疾病:许多IgG4-RD患者具有过敏性特征,如特应性皮炎、湿疹、哮喘和嗜酸粒细胞升高等。在IgG4RD患者中,高达40%兼并存在过敏性疾病,如气管哮喘或慢性鼻窦炎。


图8. IgG4-RD的典型病理表示(HE染色)(来源于up to date,丁香园)


在IgG4-RD肺实质受累的患者中,肺组织病理上有时可契合机化性肺炎(OP)或非特异性间质性肺炎 ( NSIP) 的病理特性。当胸膜受累时,病理上表示为硬化性炎症招致的胸膜显著增厚。在壁层胸膜,硬化性炎症可延伸胸膜下纤维与脂肪组织,而当脏层胸膜损伤时可累及胸膜下肺组织。IgG4-RD的胸腔内受累包含肺实质、气道 、胸膜以及纵隔,能够只累及一个部位,或同时累及多个部位。在影像学上,肺实质受累可表示为如下四种形态:(1)实性结节团块型;(2)圆形磨玻璃型;(3)肺泡间质型;(4)支气管血管束型。前两者为肺泡腔病变,密度增高,大小不等,可单发或多发,无明白的肺叶倾向。实性结节团块型要与恶性肿瘤相鉴别,而磨玻璃样的样式要与肺泡细胞癌相鉴别。这两种形态临床上常常由于与肿瘤难以分辨而行楔形切除或肺叶切除,最终病理证明 。后两者为间质病变,能够表示为网格、蜂窝、不规则索条、小叶距离与支气管血管束的增粗。事实上,单从影像上是无法与某些特发性间质性肺炎相分辨的,如特发性肺间质纤维化(IPF)、非异性间质性肺炎(NSIP)、隐源性机化性肺炎(COP) 和结节病。[3-6]


该患者肺部表示不能完整除外IgG4-RD,但该患者存在外周血嗜酸性粒细胞增加,皮肤活检提示小血管炎治疗后改动,不契合诊断IgG4-RD的扫除规范,其IgG4-RD升高应为EGPA的继发性改动。


表2 IgG4相关疾病胸腔内受累的方式

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2. 是浆细胞病(IgG4-RD)还是嗜酸性粒细胞病(EGPA)?


关于IgG4-RD和嗜酸性粒细胞增加之间的因果关系,目前存在两种观念。其一,IgG4-RD与嗜酸性粒细胞增加之间是相对独立的,二者思索为堆叠综合征。在10~30%的IgG4-RD患者中伴有嗜酸性粒细胞增高,同时受累脏器中还存在嗜酸性粒细胞浸润。组织中可存在少量嗜酸性粒细胞,提示其可能在IgG4-RD中也发挥了一定的作用。在法国的一项关于44例IgG4-RD兼并HE的研讨发现,40例患者中38例(95%)存在高球蛋白血症,43例患者中39例(91%)血清IgG4水平升高(5.8 [2.6–7.9] g/L, 最高28 g/L),嗜酸性粒细胞峰值为2.6 [1.6–7.2] ×10^3/mm3,最高达32 × 10^3/mm3。有26名患者(66%)存在可能由嗜酸性粒细胞相关的器官损伤,包含肺(n = 18, 62%;嗜酸性粒细胞性哮喘和嗜酸性粒细胞性肺炎)、皮肤(n = 10, 34%;血管性水肿伴嗜酸性粒细胞增加,木村式病Kimura’s disease,以及活检证明的嗜酸性粒细胞性血管炎,嗜酸性粒细胞性筋膜炎,嗜酸性粒细胞性蜂窝织炎)、胃肠道(n = 7, 24%; 嗜酸性粒细胞性胃肠炎和嗜酸性粒细胞胆囊炎)和心脏(n = 5, 17%; 嗜酸性粒细胞性心肌炎、心包炎、血管痉挛)。既往也有文献报道,部分被经过csDMARDs 或靶向嗜酸性粒细胞治疗无效的难治性HE患者,最终被证明为IgG4-RD。该研讨中35例患者中,口服糖皮质激素均有效控制了IgG4-RD和HE相关的脏器受累(HES),完成血液学完整缓解(28例,80%,嗜酸性粒细胞降至完整正常)和部分缓解(7例,20%,嗜酸性粒细胞降低至少50%)。在后续随访的32个病人中,1年和5年的无复发作存率(定义为重新呈现疾病活动病症,或需求干预的嗜酸性粒细胞升高)分别为61%和26%。这些特征表示IgG4-RD中HE可能是反响性的(HER)。一切的这些患者FIP1L1-PDGFRA 融合基因均为阴性,维生素B12和类胰蛋白酶在绝大多数患者中均正常范围内,此外,这些HE对激素反响都很敏感,这些结果均不支持克隆性增殖招致的HEN。进一步剖析,首先IgG4-RD病理生理上是一种Th2型免疫反响,随同有IL-5和IL-4升高,促进抗体类别转换招致IgG4和IgE升高(分别有91%和82%患者升高)。其次,最新的研讨发现IgG4-RD的B细胞能分泌高水平的CCL11 (eotaxin-1),这是一种强效的嗜酸性粒细胞趋化因子。[7-8]


其二,IgG4升高为嗜酸性粒细胞增加的反响性改动。嗜酸性粒细胞可释放颗粒蛋白、细胞因子、趋化因子和生长因子,在募集和活化免疫细胞、成纤维细胞中有重要作用,可促进抗原提呈和浆细胞永生、招致组织重塑和纤维化。嗜酸性粒细胞分泌的具有细胞毒性的炎症因子,好比TGF-β1, PDGF和 IL-13,可募集并活化M2型巨噬细胞和成纤维细胞并招致炎症细胞浸润,进而招致IgG4水平升高。最新的关于IgG4-RD的分类诊断规范中,在扫除规范中扫除了外周血嗜酸性粒细胞增高、坏死性血管炎、肉芽肿性炎症等,则若外周血嗜酸性粒细胞增高,扫除了分类诊断IgG4-RD的可能性。韩国的一项关于42例确诊IgG4-RD的回想性研讨剖析提示IgG4-RD患者与ANCA阴性的EGPA患者之间没有堆叠性[9],而在我国的49例EGPA患者中,15例(30.61%)存在IgG4水平升高,但这些患者均未被确诊为IgG4-RD[10]。通常,IgG4水平在EGPA治疗缓解的状况下也会随之降落,这种变更可能与Th2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的变更有关。


最后,无论是反响性增加的IgG4阳性“浆”细胞还是增加的嗜“酸”性粒细胞,二者的治疗方向是分歧的,应用糖皮质激素诱导缓解,加用免疫抑止剂羟氯喹增加诱导缓解胜利率、减少疾病复发和降低激素用量的思想是相同的。

生姜(浆)还是小蒜(酸)?


图9. 嗜酸性粒细胞在IgG4-RD中的作用[7]


参考文献


  1. 张文,et al. IgG4 相关性疾病诊治中国专家共识. 中华内科杂志,2021,60(3):192-206.

2. 肖志坚,et al. 嗜酸粒细胞增加症诊断与治疗中国专家共识(2017年版). 中华血液学杂志,2017,38(7):561-565.


3. Nauman M. Butt, et al. Guideline for the investigation and management of eosinophilia. British Journal of Haematology, 2017, 176(4): 553-572.


4. Peter Valent, et al. ICON: Eosinophil Disorders. World Allergy Organization Journal, 2012,5: 174–181


5. Megan M.Dulohery. Lung involvement in hypereosinophilic syndromes. Respiratory Medicine, 2011, 105(1):114-121.


6. 蔡伯蔷. 结缔组织疾病的肺部表示,2014.


7. Bingxia Ming,et al. Role of eosinophilia in IgG4-related disease. Clin Exp Rheumatol, 2022, 40: 1038-1044.


8. Aurore Moussiegt, et al. IgG4-related disease and hypereosinophilic syndrome: Overlapping phenotypes. Autoimmunity Reviews 20 (2021) 102889


9. Juyoung Yoo, et al. Definite IgG4-related disease had no overlap with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis in Korean patients: a pilot study in one centre. Clin Rheumatol, 2020, 39(10):3009-3015.


10. Wu Ziyan, et al. Elevated Serum IgG4 Was Found in Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis. Journal of Clinical Rheumatology, 2021, 27(8):501-504.


作者简介


作者:


陈荣毅,复旦大学隶属中山医院内科基地住院医师。研讨方向为血管炎的发病机制和临床研讨,以第一作者发表SCI论文5篇。目前掌管国度自然科学基金(青年项目)1项。


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