|
肝细胞癌（HCC）靶向和免疫治疗的实施，患者的预期寿命有所改善。为了对新兴的临床实验、生物标记物和实验设计中止批判性的剖析。 Josep M. Llovet 教授团队发表了题为 Molecular pathogenesis and systemic therapies for hepatocellular carcinoma（肝细胞癌的分子发病机制及系统治疗）的综述，综合描画了 HCC 的分子发病机制、关键的致癌驱动要素、分子和免疫类别，以及系统治疗的最新停顿。
肝癌的致癌过程和驱动要素 大多数 HCC 发作在肝硬化患者中。固然成熟的肝细胞是 HCC 的主要细胞来源，但肝干细胞和转运扩增细胞群也与肝肿瘤的发作有关。在临床前模型中，肝细胞的死亡和肝细胞的代偿性再生有利于肝肿瘤的发作，而阻断细胞凋亡可减少 HCC 的构成。 再生肝细胞内的复制应激诱导了有利于转化和癌症停顿的遗传病变，特别是在炎症和纤维化的背景下。在人类 NASH 中，自侵袭性 CD8+PD1+T 细胞诱导肝细胞死亡，促进 NASH 发病机制，损伤免疫监测，从而有利于 HCC 的发作和停顿。 此外，体细胞基因组的连续积聚和表观遗传改动已被证明在肝癌发作中发挥关键作用。平均而言，HCC 肿瘤有 60~70 个体细胞突变，大多数并不直接参与致癌过程，但一些突变发作在所谓的「驱动基因」中，并激活肝癌发作的关键信号通路。 HCC 中最普遍的体细胞突变（60%）影响端粒酶逆转录酶（TERT）编码基因的启动子区域，此外，已有报道称，将 HBV 或腺相关病毒整合到 TERT 启动子中，20% 的异常增生结节中发作了 TERT 激活突变，使这一分子特征被以为是 HCC 的守门人。表白高水平端粒酶的肝细胞亚群散布于一切肝区，这可能经过避免细胞衰老促进肝癌的发作，从而在慢性肝损伤中提供了容易突变的细胞来源。 值得留意的是，在 HCC 中报道的 34 个最常见的基因中，只需 6 个已被 FDA 批准的药物证明具有可靶向性，另外 8 个正在早期实验中中止评价。固然靶向非酶突变是十分艰难的，但新的治疗措施，如蛋白水解靶向嵌合体经过泛素-蛋白酶体途径诱导靶向蛋白降解，是很有出路的。
癌症的进化和分子的异质性 不时变更的肿瘤微环境施加了一个恒定的选择压力，招致肿瘤内异质性（ITH），这是实体恶性肿瘤的一个关键特征。经过对肿瘤的的多区域 DNA 测序，HCC 中 ITH 的证据显现，在肝癌发作的早期阶段存在驱动突变，例如 TP53、CTNNB1 和 TERT。 从表观遗传学的角度来看，正常肝脏、肝硬化组织、异常结节和 HCC 的全基因组 DNA 甲基化研讨表明，表观遗传要素是异常结节和 HCC 过渡过程中的关键调控因子。 此外，单细胞研讨为肿瘤的进化提供了共同的见解。例如，单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq）提示了与 HCC 或与治疗反响相关的新的 T 细胞亚型，并发现了 HCC 中癌症干细胞群的大量转录组多样性。 单细胞剖析分离区域新表位谱和病毒抗原负荷证明，区域克隆免疫应对有助于 HCC 中的 ITH。
将分子学问转化为精准肿瘤学 除了血清 AFP 水平升高可预测对雷莫芦单抗的反响外，已批准的全身药物缺乏恰当的生物标记物来辨认应对者。有三个要素障碍了将精准肿瘤学转化为 HCC 决策。 首先，只需 20~25% 的肿瘤存在可驱动的突变。 第二，依据指南，采用无创成像规范中止临床诊断。固然在随机临床实验中明白呼吁获取组织标本作为研讨目的，但系统地搜集组织来开发作物标记物不时很少。 目前对 HCC 的系统性治疗措施 自从最初的研讨显现索拉非尼治疗与安慰剂相比的益处以来，在过去的 15 年里，我们见证了 FDA、欧洲药物管理局和大多数亚洲监管机构批准了六种计划（阿替利珠单抗加贝伐珠单抗、索拉非尼、乐伐替尼、瑞格拉非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗）。 依据 II 期临床实验的结果，FDA 曾经批准了另外两种治疗计划（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗加伊匹木单抗）。最近， Tremelimumab 和度伐利尤单抗分离治疗的 OS 优于索拉非尼（HIMALAYA 研讨），而卡博替尼分离阿替利珠单抗在 PFS 方面优于索拉非尼。 HCC 全身治疗的机遇 在处于中期的患者中，决议何时从部分-区域治疗过渡到全身治疗是至关重要的。晚期的过渡可能会危及 OS 的增加，但是，关于何时中止部分治疗，目前还没有达成共识。基于评分的患者中止经动脉化疗栓塞（TACE）治疗和再治疗尚未得到彻底考证，也没有得到普遍实施。 总的来说，在正在中止的治疗中，假如疾病停顿、肝功用损伤或发作 TACE 技术或其他已知忌讳症，能够倡议过渡。TACE 与单药分子治疗的初始分离治疗没有产生阳性结果，这一特征有望随着基于免疫治疗的分离计划而改动。
单药，靶向性，一线治疗 在索拉非尼取得批准后，一线研讨开端了第二个时期，乐伐替尼，一种阻断 FGFR1-FGFR4 的多激酶抑止剂，与索拉非尼中止了非劣效性设计实验，显现了相似的疗效，最常见的不良事情是高血压、体重减轻和疲倦。 亚组剖析显现， 乐伐替尼在高肿瘤担负、侵袭性疾病和 HBV 感染的患者中有更好的结果。乐伐替尼目前正在 III 期分离帕博利珠单抗在中期和晚期一线患者中中止测试。
二线靶向治疗 在二线晚期 HCC 中，在随机 III 期再吸收实验中，瑞格拉非尼与安慰剂相比改善了 OS，瑞格拉非尼是一种多激酶抑止剂，但比索拉非尼具有更普遍的血管生成范围（包含内膜内皮细胞激酶 2（TIE2）） 和致癌靶点。 卡博替尼是另一种针对立血管生成途径的多激酶抑止剂，MET、AXL、TYRO3 和 MER，这是一个有助于抑止肿瘤免疫微环境的蛋白家族的成员，在随机的 III 期实验中，卡博替尼比安慰剂对之前接受过一到两次 HCC 全身治疗的患者改善了 OS，与安慰剂相比，卡博替尼也延长了 PFS，最常见的 3 级或 4 级不良事情是手足皮肤反响、高血压、转氨酶水平升高、疲倦和腹泻。
单药疗法 针对 PD1 的单药在晚期 HCC 中中止了评价，并显现出与其他实体肿瘤相似的保险性。一项关于纳武利尤单抗与索拉非尼在一线 HCC 中的随机研讨，中位 OS 分别为 16.4 个月和 14.7 个月，HR 为 0.85。 一个重要的结论是， 单药可能没有足够的活性，不能在未被选择的人群中显现出中位 OS 的显著改善。≥ 1% 的肿瘤细胞上 PD-L1 的膜表白与整个实验人群中的 OS 之间存在关联。在 37 例患者中，10 例评价的炎症基因特征中有 7 例与 ORR 或 OS 相关。 最近的一项研讨也发现了一种能够预测对纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的反响的基因特征。假如得到考证，这些新兴的生物标记物可能在未来用于患者的选择。 新的治疗战略 单细胞基因组技术的呈现有助于改进细胞分类学，评价细胞功用状态和破译细胞与细胞之间的相互作用，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是高度异质性的，在 HCC 中运用 scRNA-seq 和单细胞 T 细胞受体测序曾经审定出多达 11 个 CD8+FOXP3+ 细胞亚群。 同一肿瘤结节内肿瘤淋巴细胞浸润水平在天文上不同，部分区域浸润严重，其他区域有少量 TILs。正如预期的那样，这些 TILs 差别与预测的肿瘤新抗原散布相关，这表明癌症和细胞毒性免疫之间的相互作用。 鉴于大多数生物标记物研讨运用单组织活检作为来源资料，这些 TIL 担负的瘤内差别可能会干扰生物标记物的发现和考证。这是在一项针对 12 例 HCC 患者的小队列的综合多维研讨中提出的。综合转录组学和免疫组化数据显现，大多数患者（60~70%）在同一肿瘤结节的不同区域的免疫激活方面具有分歧的信号。 目前正在研讨多种措施，包含 溶瘤病毒分离免疫检查点抑止和个性化的新抗原疫苗，以诱导肿瘤微环境中的淋巴细胞浸润。单细胞技术已被应用于研讨 HCC 的耐药性机制，包含在分离度伐利尤单抗和 Tremelimumab 治疗前后中止配对活检的患者。
未来方向 HCC 的新辅助治疗和辅助治疗仍未满足的需求，未来的研讨将深化探求其适用性。此外，还需求肯定预测对单个免疫检查点抑止剂或组合反响的生物标记物。 液体活检已成为 HCC 中生物标记物发现的一种非侵入性技术。固然有报道称循环肿瘤 DNA 的突变和拷贝数改动剖析与 HCC 组织相关联，但还需求进一步的研讨来考证这些生物标记物在监测或治疗分配中的有效性。 最后，从监管和报销的角度来看，需求思索针对昂贵治疗成本的研讨。总的来说， 随同着生物标记物的辨认，以指导精准治疗，并使实验设计和终点顺应新的临床场景。 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 作者：古拉加斯；排版：景胜杰 投稿及协作：jingshengjie@dxy.cn 题图来源：站酷海洛 PLUS 参考文献 1. Molecular pathogenesis and systemic therapies for hepatocellular carcinoma, Nature cancer (2022) |
名表回收网手机版
