EGFR-TKI 耐药后非小细胞肺癌患者何去何从？

肺癌进入精准治疗时期，EGFR 抑止剂（EGFR-TKI）成为了 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗计划。肿瘤的异质性和进化招致 EGFR 突变靶向治疗不可避免的发作耐药。

三代 EGFR-TKIs 的问世处置了部分一/二代 TKIs 患者的耐药问题，那么关于 T790M 突变阴性或运用三代 EGFR-TKIs 耐药的患者该如何寻求进一步的治疗计划呢？

对耐药机制的深化了解，才干为后续的治疗选择更好的治疗计划。

EGFR-TKI 的耐药机制

在 EGFR 突变阳性患者中，TKI 治疗的选择性压力可能招致敏感克隆的消弭，取得靶标依赖性和非依赖性耐受机制，耐药克隆的存在以及诱导顺应性耐药的呈现决议了 EGFR-TKI 耐药的时间，并表示出不同的耐药特性。EGFR 靶向药耐药的机制能够分为两种：

• 依赖于 EGFR 通路：

  
  

依赖于 EGFR 通路是指 EGFR 基因或蛋白自身发作改动，使 EGFR-TKIs 无法靶向杀伤肿瘤细胞。

普通状况下，每种靶向药只能针对特定类型的基因突变产生疗效，第一、二代 EGFR-TKIs 药针对 19 或 21 外显子突变，三代 EGFR-TKIs 除了对 19 或 21 外显子突变有特效外，也能够抑止 EGFR T790M 突变惹起的耐药。

第一、二代靶向药最常见的耐药机制就是 T790M 突变。二线奥希替尼治疗的患者中，有 10%-26% 的患者呈现 C797S 突变。

• 不依赖于 EGFR 通路：

  
  

不依赖于 EGFR 通路是指 EGFR 通路之外的致癌途径异常激活，从而完成逃逸。

包含 MET、HER2 等基因的扩增；RET 的融合；KRAS、MEK 或 PI3K 的突变；组织表型转化等。MET 基因扩增占 EGFR 靶向药取得性耐药的 5%~20%，一、二线奥希替尼治疗都可能产生这种方式的耐药，二线奥希替尼治疗耐药后 MET 扩增的发作率能够抵达 5%~50%。

除了 MET，另一种常扩增的基因是 HER2，它编码 ErbB2 受体酪氨酸激酶，HER2 扩增能激活 MAPK 和 PI3K 途径，与第三代靶向药相比，HER2 的扩增在第一代靶向药耐药里更常见。织学表型转化包含小细胞肺癌（SCLC）转化，鳞癌转化，肉瘤转化等。

临床应对战略

• 分辨停顿方式

  
  

假如为寡停顿或中枢神经系统停顿，能够继续原 EGFR-TKI 治疗同时分离部分治疗好比手术、消融或者放疗控制寡病灶。假如为普遍停顿引荐再次活检以明白耐药机制。

• 明白耐药机制的针对性治疗

  
  

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一、二代 EGFR-TKI 治疗后产生 T790M 耐药突变的患者，能够改换三代 EGFR-TKI（如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）；若 T790M 阴性则引荐含铂双药化疗为基础的综合治疗或者参与临床研讨。

02

三代 EGFR-TKIs 耐药后，CSCO 指南以 2A 类证据 I 级引荐含铂双药化疗为基础的综合治疗。关于化疗期间能否继续 EGFR-TKI 的运用仍存争议，但由于目前没有 III 期临床研讨显现该种分离治疗能为患者带来 OS 获益，因而不引荐常规运用。其他方式还包含针对 C797S/T790M 第四代 EGFR 抑止剂，目前有不少正在开发的第四代 EGFR 靶向药（EAI045、BLU-945、BLU-701、BBT-176）。

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针对不同耐药机制的靶向分离治疗：继发 MET 扩增时，可应用 EGFR 抑止剂 + MET 抑止剂，TATTON 研讨中耐药后患者运用奥希替尼 + 赛沃替尼的 ORR 抵达 30%。

Amivantamab 是一种靶向 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，Ⅰ 期 CHRYSALIS 实验奥希替尼耐药的 EGFR 突变的 NSCLC 患者队列，Amivantamab 分离三代 EGFR-TKI Lazertinib 治疗在 45 例可评价患者中，ORR 为 36%，目前 Ⅲ 期 MARIPOSA 实验正在中止，旨在评价一线背景下 Amivantamab + Lazertinib 与奥希替尼治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的疗效。

呈现 BRAF 突变或扩增，能够加用达拉非尼。

发现 HER2 扩增，一项 Ⅱ 期研讨归入既往 EGFR-TKI 治疗患者，在 HER2 免疫组化（IHC）3 + 肿瘤患者中察看到 T-DM1 治疗的 ORR 为 20%。

HER3-DXd 是针对 NSCLC 的独一的 HER3 靶向 ADC 药物，Ⅰ 期剂量递增/剂量扩展研讨在接受过 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者中 ORR 为 39%，mPFS 为 8.2 个月，评价 HER3-DXd 分离奥希替尼治疗晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的 Ⅰ 期研讨正在中止。

04

呈现小细胞肺癌转化则应依照 SCLC 治疗，铂类为基础的化疗如 EP。

奥希替尼耐药后处置道路图（专家提供）

• 没有发现明白耐药机制的患者

  
  

关于没有发现明白耐药机制的患者含铂双药化疗为基础的综合治疗仍是常规选择。分离免疫疗法的临床实验结果并不达观，可能是由于肿瘤里 PD-L1 表白不高，或者 EGFR 突变的肿瘤里有很强大的免疫抑止微环境。

不同 III 期临床研讨结果不尽相同。NEJ043 研讨 ABCP 计划：（阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇）归入了 60 例非鳞状 NSCLC 患者，其中 55% 为 19 外显子缺失突变，40% 为 L858R 突变，之前均接受 EGFR-TKI 治疗。

结果显现 mPFS 7.4 个月，未能抵达主要研讨终点目的。亚组剖析显现 L858R 突变患者对 ABCP 分离计划反响较好，mPFS 为 8.1 个月，ORR 抵达 71%。

ORIENT-31 研讨是一项在 EGFR 耐药的患者中中止的随机对照研讨，入组 444 例转移性 EGFR 的非鳞、非小细胞肺癌患者患者依照 1:1:1 分为四药分离（信迪利单抗 + IBI305 + 培美曲塞 + 顺铂）或三药分离（信迪利单抗 + 培美曲塞 + 顺铂）或双药分离（培美曲塞 + 顺铂），主要研讨终点为独立评审委员会评价的 PFS。

目前发布数据显现四药分离组和双药分离组分别有 50% 和 67% 的患者呈现 PFS 事情，两组中位 PFS 为 6.9 个月和 4.3 个月，HR = 0.46，P ＜ 0.0001，6 个月的 PFS 率分别为 59% 和 30%；12 个月 PFS 率分别为 28% 和 12%。

不同临床病理特性的患者，包含脑转移的患者，均能够从四药治疗中有获益或获益的趋向。该中期剖析讲演了四药相较于两药所带来的 PFS 的获益，目前三药相较于两药的数据并未发布。同类的研讨如 NCT03515837 及 NCT02864251 均正在中止中。

图 ORIENT-31 研讨 PFS 曲线（图源：参考文献 3）

小 结

随着靶向药物的更新迭代，基因检测技术的逐步进步，我们发现越来越多的 EGFR-TKIs 耐药机制，有些耐药机制依然具有成药靶点，但有些还要寄希望于化疗。

免疫治疗为这类患者带来的获益目前结论尚未统一，可能受限于患者选择、随同突变以及不同免疫检查点抑止剂的药理机制。希望更多更好的疗法能尽快被开发出来，为更多患者带去更耐久的疗效。

审核专家

专家点评：

肺癌靶向治疗是肿瘤精准治疗的典型代表，EGFR TKI 曾经成为 EGFR 敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线规范治疗计划。

固然 EGFR TKI 给 EGFR 突变患者带来了显著的临床获益，但是取得性耐药依旧不可避免。耐药机制包含靶蛋白突变耐药，非靶标依赖性信号通路扩增、激活及表型转化等等。

目前 EGFR TKI 已是三代同堂，有一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达克替尼和三代的奥西替尼、阿美替尼及伏美替尼等，其中三代 EGFR-TKI 无论关于 EGFR 敏感突变还是一二代耐药后呈现的 EGFR T790M 突变都有很好的疗效，但依然面临耐药的局面。

我们知道精准的检测指导精准的精准的治疗，精准的治疗需求精准的检测。了解 EGFR-TKI 耐药的机制可有助于临床针对性治疗，假如患者能取得组织标本特别是停顿部位的组织标原本中止后续检测，那么对后续的治疗指导意义最大。

由于晚期 NSCLC 取样艰难，为了能够完整了解耐药的基因改动，倡议采用 NGS 检测技术，以取得更好的社会效益。关于晚期 NSCLC 靶向治疗耐药后患者的处置，需求依据耐药的机制中止分离用药，而且，关于这方面的临床研讨也在不时讨论和深化，未来会有越来越多的药物进入临床，使患者取得最大的生存。

会议预告

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作者：叮咚；审核：张亚雷

排版：景胜杰；题图：站酷海洛 PLUS

投稿：jingshengjie@dxy.cn

参考文献

1 Johnson M, Garassino MC, Mok T, et al. Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors: Focus on novel therapies[J]. Lung Cancer. 2022 May 21;170:41-51.

2 Abstract 9110. Poster Session. NEJ043: A phase 2 study of atezolizumab（atezo）plus bevacizumab（bev）plus carboplatin（carbo）plus paclitaxel（pac; ABCP）for previously treated patients with NSCLC harboring EGFR mutations（EGFRm）.2022 ASCO.

3 Lu S, Wu L, Jian H,et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy（ORIENT-31）: first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Sep;23（9）:1167-1179. doi: 10.1016/S1470-2045（22）00382-5. Epub 2022 Jul 28.