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在今年ASCO大会上，DESTINY-Breast04研讨（简称DB04研讨）一经发布，现场便响起了经久不息的掌声，它代表着乳腺癌治疗格局迎来了天翻地覆的变更，突破了传统以HER2状态二元分辨的乳腺癌治疗，“HER2低表白”再次进入临床医生的视野并惹起极大的关注。在本届圣安东尼奥乳腺癌大会（2022 SABCS）上，DB04研讨再次发布了其细致的亚组剖析结果，表明无论患者基线状态如何，均可从T-DXd治疗中获益。基于此，【肿瘤资讯】特邀聂建云教授盘绕亚组数据，为我们进行全方位的解读和点评。 本期特邀专家——聂建云 教授
聂建云 教授 博士、主任医师、博士研讨生导师 加拿大麦吉尔大学 博士后 云南省肿瘤医院 昆明医科大学第三隶属医院副院长 云南省高层次人才医学学科带头人 “云南省有突出贡献优秀专业技术人才”（“省突”）津贴取得者 中国抗癌协会青年理事 中国CSCO乳腺癌专家委员会常务委员 中国CSCO患者教育专家委员会常务委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺学组委员 国度卫健委才干树立和继续教育肿瘤专家委员会委员 长江学术带乳腺联盟副主任委员 云南省医师协会乳腺癌专业委员会主任委员 云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员 DB04研讨开启HER2低表白乳腺癌治疗破局之路 既往关于HER2状态的判定，常常简单地二元分辨为HER2+（IHC3+或IHC 2+/FISH+）以及HER2-（IHC 2+/FISH-或IHC1+或IHC 0）。关于IHC 2+/FISH-或IHC1+这部分人群，鉴于无法从既往的传统抗HER2计划中获益，普通会依据HR状态分辨为HR+（Luminal型）和HR-（三阴性）进行治疗。随着T-DXd的问世，IHC2+、FISH-或IHC1+这部分人群初次取得了突破性的治疗获益，HER2状态的分辨也迎来了一种新的诊断规范：HER2低表白，即原来被划分为HER2-的IHC 2+/FISH-或IHC1+人群。 DB04研讨是第一项评价T-DXd对比医生选择化疗计划（TPC）用于HER2低表白晚期乳腺癌的疗效战争安性的随机III期临床实验。在今年ASCO大会上发布的初步结果[1]显现，研讨抵达主要终点，无论患者HR状态如何，T-DXd治疗组PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善，在HR+患者中，T-DXd治疗组中位PFS相较于TPC治疗延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR 0.51，95%CI：0.40~0.64，P＜0.001）； 抗癌管家-康爱管家，我们一同抗癌，治愈癌症不是梦。在HR-人群中，T-DXd也取得了获益优势，中位PFS分别为8.5个月vs 2.9个月 (HR 0.46)，中位OS 18.2个月vs 8.3个月 (HR 0.48)。在其他亚组剖析中，整体上不同亚组患者PFS获益趋向分歧。总体保险性、裸露时间调整后的AE发作率，T-DXd组都优于TPC组。 DB04研讨初步结果的发布突破了抗HER2治疗基于“阳或阴”的二元化选择，重塑了乳腺癌治疗新格局，为普遍的HER2低表白晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望。在本届SABCS大会上，继续讲演了DB04研讨亚组剖析，基于患者病史、疾病特征及治疗结果，再次考证了T-DXd在HER2低表白晚期乳腺癌患者各亚组中的保险性和疗效。 DB-04亚组数据：T-DXd引领HER2低表白晚期乳腺癌治疗新格局 研讨设计 DB04是一项开放性、多中心研讨，入组患者为治疗既往接受过1线或2线化疗的HR+或HR-、HER2低表白的不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者（557例），随机（2:1）分配至T-DXd组（5.4 mg/kg IV q3w）或医生选择的化疗组（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白-紫杉醇）。研讨的主要终点是盲态独立中心检查（BICR）的HR+患者的PFS；关键次要终点包含一切随机化患者（包含HR+和HR-）BICR评价的PFS、HR+患者的OS和一切随机化患者（包含HR+和HR-）的OS；其他次要终点客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、保险性以及针对HR-患者的探求性剖析（图1）。 此次亚组剖析关于预先设定的基于HER2状态、既往化疗线数、既往CDK4/6i治疗、年龄和基线中枢神经系统（CNS转移）的亚组HR+队列和整个研讨人群的PFS和OS进行剖析；并对一切其他列出的终点进行了事后评价[2]。
图1. 研讨设计 研讨结果 在一切患者亚组中，T-DXd组与TPC组相比，中位PFS获益更佳；而T-DXd经治患者各亚组人群疗效坚持分歧（图2）。 在关键亚组中，接受 T-DXd 的患者中至确认完整缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的中位时间 (TTR)分歧：既往运用和未运用 CDK4/6i 的患者分别为2.7个月和2.9个月；既往接受过1线和2线化疗的患者分别为2.8个月和2.7个月；HER2 状态为IHC 1 + 和IHC 2 +/ISH-的患者分别为2.8个月和2.7个月。 相反，当患者接受 TPC 时，各亚组的中位 TTR 变更更大：既往运用和未运用 CDK4/6i 的患者分别为1.6个月和4.3个月；既往接受过1线和2线化疗的患者分别为2.7个月和1.7个月；HER2 状态为IHC 1 + 和IHC 2+/ISH-的患者分别为2.8个月和1.6个月。
图2. DB-04各亚组中位PFS结果 HR+人群中，无论既往能否运用 CDK4/6i ，T-DXd均可带来较TPC更优的PFS。CDK4/6i经治患者，T-DXd vs. TPC mPFS分别为10.0 vs. 5.4 个月，HR 0.5532；CDK4/6i未经治患者，T-DXd vs. TPC mPFS分别为11.7 vs. 5.9 个月，HR 0.4211（图3）。
图3. HR+人群中 CDK4/6i亚组中位PFS结果 在疾病快速进展的亚组（早期乳腺癌既往化疗终了后6个月内疾病进展的患者）中，T-DXd治疗组有50%（7/14）呈现缓解，而TPC治疗组仅为0； 在基线时无论患者有无CNS转移，均察看到 T-DXd 治疗后的缓解效果，分别为55%和52%，均要优于TPC。此外，察看到有CNS转移的患者ORR率以至更高，提示T-DXd对脑转移病灶的好控制效果（图4）。
图4. DB-04各亚组ORR结果 在接受和未接受CDK4/6i治疗的患者以及低和高肿瘤负荷患者中，总体保险性特征基天职歧（图5），结果显现药物停药率相似，且未察看到间质性肺病 (ILD) 发作率的差别。目前由于归入的样本量较小，还未对快速进展者进行保险性剖析，有待后续进一步察看。
图5. CDK4/6i亚组和肿瘤负荷亚组的保险性结果 研讨结论 该亚组剖析结果提示，无论HER2低表白晚期乳腺癌患者肿瘤负荷高或低、既往能否接受过CDK4/6i治疗、抑或能否处于快速进展状态，能否有CNS转移等，均可从T-DXd治疗中获益；而且各亚组的总体保险性特征基天职歧；未察看到ILD/非感染性肺炎的总体发作率存在差别。这些数据将有力支持T-DXd作为全新的规范治疗用于HER2低表白晚期乳腺癌患者。 聂建云教授点评 DB04亚组数据更新对HR+/HER2低表白晚期乳腺癌患者排兵布阵的影响 在DB04研讨结果发布之前，临床上关于HER2低表白的晚期患者普通依照HER2阴性看待，因而HR+/HER2低表白晚期乳腺癌患者的首选治疗多采用分离CDK4/6抑止剂的内分泌治疗计划。在CDK4/6抑止剂进展之后，如何选择后续的治疗计划是当前临床上面临的一个重要问题。 MAINTAIN[3]研讨中论证了CDK4/6抑止剂进展之后改换内分泌治疗计划，但也只取得了5.29个月的中位PFS。关于CDK4/6抑止剂进展之后PIK3CA阳性的患者，真实世界研讨结果显现，内分泌分离PI3K 抑止剂取得中位5.9个月的PFS。从这些研讨结果来看，在CDK4/6抑止剂进展之后，无论是改换内分泌治疗计划还是选择对应的靶向治疗药物，总体PFS获益在5~6个月，仍有很大的缺乏。且越来越多的证据表明，HER2低表白人群在预后以及对内分泌治疗药物的敏感度方面与HER2零表白人群还是有很大的不同。 此前ASCO大会上已发布的DB04研讨结果无疑给HER2低表白晚期患者树立了新的治疗规范，此次SABCS大会发布的亚组数据进一步显现既往接受过CDK4/6i治疗的HR+晚期患者，接受T-DXd治疗，可取得10.0个月的中位PFS。为CDK4/6抑止剂进展后提供了新的选择，而未接受过CDK4/6i治疗的患者，也能够取得中位PFS 11.7个月。提示部分HR+/HER2低表白患者由于药物不可及等缘由未能接受过CDK4/6i治疗，同样能够从T-DXd治疗中获益。此外，化疗线数分层显现既往接受化疗的线数对T-DXd的获益无显著影响，且均要优于化疗计划。如在HR-人群中，即TNBC患者，既往接受过1线和2线化疗的患者获益坚持分歧（中位PFS 10.1个月 vs 9.7个月）。思索到真实治疗中患者零落的问题，提早应用可让患者尽早获益。 T-DXd有效抑止HER2异质性，再度审视IHC 0~1+人群的潜在获益 既往数据表明，HER2表白具有较高的异质性，表白水平越低，其异质性也会越高，而异质性对HER2靶向治疗的有效性可能产生重要的不利影响。但在DB04亚组剖析中我们看到，基线HER2状态为IHC 1+ 和IHC 2+/ISH-的患者获益趋向坚持分歧，中位PFS分别为10.0个月和9.9个月，数值上简直没有差别，并且相比TPC治疗的患者（中位PFS仅4.8个月和5.1个月）获益均要显著更高。这证明了在IHC 1+的HER2较低表白患者中T-DXd治疗仍可获益，也进一步提示T-DXd能较好地抑止HER2异质性。 T-DXd较普遍的获益人群与其特别的作用机制不可分割，高活性载药拓扑异构酶I抑止剂、肿瘤细胞中高表白溶酶体蛋白酶可裂解四肽衔接子、高药物抗体比（8：1）赋予了T-DXd的高效肿瘤细胞杀伤才干以及旁观者效应[4]，这使得T-DXd能将获益人群扩展到IHC 2+/FISH-、IHC 1+人群中。 基于DB04的亚组剖析结果以及作用机制，有充沛的理由提出进一步思索，关于HER2 IHC 0~1+极低表白的患者，T-DXd能否有潜在获益？首先在HER2的免疫组化结果判读过程中，细胞膜的完好性、染色强度和所占比例是判读的关键要素，同时HER2异质性是影响精准判读的重要要素。因而，一些判读为0的患者可能并非不存在HER2表白的细胞；其次，早期DAISY研讨[5]结果证明，在多线治疗后，HER2 0表白人群也可从T-DXd治疗中取得4.2个月的mPFS获益。关于HER2 0表白人群的获益问题，等候未来有进一步研讨能够给予充沛地认证。 除上述剖析之外，其他亚组中，如肿瘤负荷上下、有无CNS转移、能否处于疾病快速进展中，患者均可见T-DXd更优的获益，再次显现了T-DXd广谱获益的特性。总之，DB04研讨是一个划时期的研讨，其主要终点和关键次要终点均是阳性结果，且发现各亚组人群简直都能够从T-DXd中获益，并且T-DXd与已知的保险性特征分歧，具有明显的获益-风险优势。目前，2022年第四版NCCN指南曾经将T-DXd作为HER2低表白乳腺癌患者的治疗选择。HER2低表白曾经成为一个新的靶向治疗亚型，T-DXd则树立了全新的治疗规范。 本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享） |
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