Nat Immunol | TREM2-DAP12通路在早发性痴呆中的信号调控

过去十年关于TREM2蛋白在神经退行性疾病中如何发挥调控作用的研讨日积月累。其缘由在于，全基因组关联研讨（GWAS）显现，携带一个TREM2功用缺失突变（loss of function mutation）的人们患阿尔兹海默症的几率显著增加。有意义的是，假如携带两个TREM2功用缺失纯合子突变，携带者将患Nasu-Hakola病（Nasu-Hakola disease，NHD）；假如纯合突变发作在TREM2蛋白适配体DAP12基因中，也会招致同一疾病，表明TREM2-DAP12信号通路在这一疾病中的因果作用。与阿尔兹海默症不同，NHD是一个极为稀有的隐性遗传病，临床表示为不时恶化的早发性痴呆和全身多发骨囊肿，病人大多在迈入50岁前病逝。由于其稀有性以及缺乏动物模型，对NHD发病机制的研讨难上加难。

2023年1月19日，来自圣路易斯华盛顿大学的Marco Colonna团队（周莹玥为本文第一作者）在Nature Immunology杂志发表了文章Human early-onset dementia caused by DAP12 deficiency reveals a unique signature of dysregulated microglia，经过单核RNA测序初次对携带DAP12突变的NHD患者大脑皮层样品进行测序，提示了NHD大脑中的小胶质细胞在转录水平上上调组织修复相关的信号通路，强调了其与DAP12突变小鼠模型转录组的差别，提出了TREM2-DAP12通路潜在的信号调控机制和NHD可能的发病机制。

髓样细胞触发受体2（TREM2，Triggering receptor expressed on myeloid cells 2）在组织特异巨噬细胞中（tissue-resident macrophages）表白，其中包含中枢神经系统的小胶质细胞。当TREM2被磷脂以及其他配体分离时，会经过其适配体DAP12（由TYROBP基因编码）激活下游磷酸激酶通路，从而调控细胞增殖、存活、吞噬及激活。固然极端稀有，障碍信号通路的TREM2或者DAP12纯合突变引发NHD，又名多囊性脂膜样骨发育不良并硬化性白质脑病（Polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy, PLOSL）；名字虽长，但提示了其主要的骨囊肿和神经系统退行性变的病理表示。病人通常在20岁前表示为无病症，20岁后相继呈现骨末端囊性变惹起的重复骨折和神经系统病症，表示为进发性痴呆，包含人格改动、记忆障碍、失语等。在病程后期，病情逐步恶化，延展为影响日常活动的认知功用衰退，最终大多在50岁左右死亡。NHD的神经病理表示包含脑萎缩、脱髓鞘、白质轴索球和脑胶质细胞增生。全球范围内，至今有200多例被报道的NHD病例。病理方面，TREM2-DAP12信号通路缺失如何引发失智至今成谜。

为了探求NHD的发病机理，本文作者对3个极端稀有的携带DAP12突变的NHD患者脑枕叶皮层组织进行了单核RNA测序（single nucleus RNA-seq）剖析，构建了NHD脑细胞转录图谱。作者首先对小胶质细胞转录组进行了剖析，发现和对照样原形比，NHD患者的小胶质细胞上调组织修复相关基因，包含STAT3，TGFb和RUNX1通路，这一基因标记（gene signature）与包含阿尔兹海默症在内的其他神经退行性疾病的小胶质细胞转录组变更有很大不同。作者接着将NHD小胶质细胞差别表白基因（differentially expressed genes, DEGs）和巨噬细胞分化（macrophage polarization）基因表白谱作比较，发现NHD小胶质细胞和被IL-10诱导的巨噬细胞转录组相似。经过NicheNet细胞互作剖析，作者发现星状胶质细胞分泌的成纤维细胞生长因子FGF2可能是NHD小胶质细胞转录组的上游调控分子之一。

固然DAP12在大脑中只在小胶质细胞和血管周巨噬细胞中表白，DAP12基因缺陷也影响其他脑细胞转录组。作者发现NHD患者的周细胞（pericyte）上调胞外基质构建（extracellular matrix organization）通路相关基因。这一发现与NHD患者脑血管壁增厚的病理表型相分歧。此外，NHD患者的星状胶质细胞表白大量参与伤口愈合的基因，包含GFAP，反映NHD中星状胶质细胞增生的表型。

为了进一步在相关小鼠模型中研讨NHD发病机制，作者对带有DAP12突变的KD75小鼠模型的大脑皮层进行了单核测序。KD75小鼠缺乏DAP12的免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）序列，因而无法激活DAP12下游信号通路。测序结果显现，KD75小鼠的胶细胞（glial cells）不表白NHD基因标记。因而，KD75小鼠模型不能复刻NHD，从而不是研讨NHD发病机理的最佳模型。固然是单基因疾病，小鼠模型仍无法复刻NHD病理，再次证明了小鼠模型的局限性。

总体来说，本研讨提出一个新的NHD发病模型，即TREM2-DAP12通路缺失惹起小胶质细胞紊乱，上调STAT3在内的组织修复相关通路，使得小胶质细胞吞噬调亡细胞和髓鞘质才干降落，从而招致脱髓鞘、神经退行性变和血管壁增生等病变。这一研讨对TREM2-DAP12通路如何惹起痴呆机制提出新的启示，并指出潜在的调理小胶质细胞状态的治疗靶点。

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