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创新点：空军军医大学刘雷/赵俊龙等团队协作经过制备一类核壳结构的2-甲基咪唑锌盐MOF包覆二氧化铈的纳米资料（Ce@ZIF-8），将乳酸氧化酶（Lactate oxidase, LOx）和昔洛舍平（Syrosingopine, Syro）负载于Ce@ZIF-8的MOF层，构成海胆状（Urchin-like）纳米资料，简称该纳米药物为USL。发现USL可经过靶向代谢重编程和免疫微环境重塑两方面的作用，起到治疗肿瘤的目的。 关键词：催化，免疫治疗，乳酸，代谢，肿瘤
乳酸代谢异常对包含肿瘤在内的多种疾病进展，均起到重要的促进和推进作用。已有文章报道，小分子降压药物昔洛舍平(Syrosingopine, Syro)具有一定的拮抗乳酸转运体活性的功用。但是，该小分子药物不具有组织或细胞特异性，无法针对病灶部位进行靶向作用。而非特异性、广谱性的抑止全身乳酸代谢，会构成严重的代谢紊乱综合征。同时，被阻断排出的乳酸分子在胞内大量堆积，常常会影响胞内糖代谢信号和NADH浓度，惹起线粒体功用的破坏，从而构成不可估量的次级反响。目前临床并无理想的乳酸肃清战略。有报道碳酸氢钠水溶液肿瘤内灌注有被报道用于瘤内乳酸楚。但该措施效果不佳，碳酸氢钠全身散布没有靶向性。同时需求不时弥补碳酸氢钠，不利于临床应用。因而，如何处置堆积在胞内的乳酸，同样是靶向乳酸代谢进行疾病治疗的关键问题之一。 为理处置这一问题，空军军医大学刘雷团队应用金属纳米类载体（包含锰、锌、铈等），将小分子药物Syro包裹其中，抵达抑止乳酸转运外排的作用；同时，将乳酸氧化酶（Lactate oxidase, LOx）螯合于该纳米资料名义，应用其在胞内催化乳酸的才干，降低胞内乳酸含量。左右开弓，抑止多种疾病招致的高乳酸血症，调控乳酸介导的代谢异常。相关结果以题为“Insights into the Effect of Catalytic Intratumoral Lactate Depletion on Metabolic Reprogramming and Immune Activation for Antitumoral Activity”发表在 Advanced Science 上。 本项目制备了一类核壳结构的2-甲基咪唑锌盐MOF包覆二氧化铈的纳米资料（Ce@ZIF-8）。纳米二氧化铈经过应用硝酸铈在碱性条件下水热反响制备得到。随后将纳米二氧化铈分散到纯水中，参与硝酸锌水溶液搅拌30 min。再参与LOx和Syro，继续搅拌10 min。之后参与2-甲基咪唑水溶液，常温下搅拌1 h。离心清洗后分散在纯水中待用。Ce@ZIF-8的MOF层能够负载LOx和Syro，构成海胆状（Urchin-like）的纳米资料，简称该纳米药物为USL。代谢紊乱构成的高乳酸血症常常存在代谢紊乱病灶，该病灶满足糖酵解代谢异常激活、部分高酸化环境等特性。USL具有酸性环境驱化的特性，能够经过外周血抵达病灶组织，经过Syro和LOx双重作用下，合成和降低病灶产生乳酸的才干，缓解高乳酸血症表型，阻滞代谢紊乱。同时LOx产生的过量丙酮酸经过负反响调控，抑止肿瘤葡萄糖摄取、阻断糖酵解代谢通路，从而抑止肿瘤细胞的增殖和转移。 另一方面，在肿瘤发作延展过程中，肿瘤病灶产生大量的乳酸释放至微环境中，驯化免疫微环境和血管微环境，加速肿瘤进展。USL可靶向肿瘤组织、并进入肿瘤细胞内，经过Syro抑止乳酸外排的作用，降低肿瘤微环境中乳酸浓度，促使肿瘤糖代谢重编程、重塑免疫微环境功用、抑止肿瘤血管重生，抵达抑止肿瘤进展的目的。同时，在胞内堆积的乳酸可被LOx催化生成活性氧自由基（ROS），而其产生的过氧化氢能够被二氧化铈进一步合成为具有更强细胞毒性的羟基自由基，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。因而，USL可经过同时靶向代谢重编程和免疫微环境重塑两方面的作用，抑止肿瘤生长，起到治疗肿瘤的目的。
USL靶向代谢重编程和免疫微环境重塑表示图
USL催化剂的合成，表征及催化性能
体内实考证明USL催化剂延缓肿瘤进展
USL催化剂促进体内免疫反响向抗肿瘤方向转化
USL经过调理旁分泌信号催化乳酸氧化重塑全身免疫反响
USL催化剂对肿瘤组织糖代谢过程的调控 空军军医大学第二隶属医院刘雷教授、陆军军医大学第三隶属医院陈东风教授及西北工业大学瞿永泉教授、田志敏副教授为本文通讯作者，空军军医大学基础医学院赵俊龙副教授为本文第一作者，西北工业大学田志敏副教授、空军军医大学第二隶属医院博士研讨生赵首捷及空军军医大学第二隶属医院冯达云副教授为共同第一作者。该工作得到了空军军医大学第二隶属医院姜涛教授及杜锡林教授的协作支持。 WILEY 论文信息： Insights into the Effect of Catalytic Intratumoral Lactate Depletion on Metabolic Reprogramming and Immune Activation for Antitumoral Activity Junlong Zhao, Zhimin Tian, Shoujie Zhao, Dayun Feng, Zhixiong Guo, Liangzhi Wen, Yejing Zhu, Fenghua Xu, Jun Zhu, Shouzheng Ma, Jie Hu, Tao Jiang, Yongquan Qu, Dongfeng Chen, Lei Liu Advanced Science Advanced Science 期刊简介 Advanced Science 是Wiley旗下创刊于2014年的优质开源期刊，发表资料科学、物理化学、生物医药、工程等各范畴的创新成果与前沿进展。期刊为努力于最大水平地向公众传播科研成果，一切文章均可免费获取。被Medline收录，PubMed可查。最新影响因子为17.521，中科院2021年SCI期刊分区资料科学大类Q1区、工程技术大类Q1区。 AdvancedScienceNews Wiley旗下科研资讯官方微信平台 分享前沿资讯 ｜聚焦科研动态 发表科研新闻或申请信息分享，请联络：ASNChina@Wiley.com |
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