|
作者：肿瘤医学论坛 晚期肝细胞癌（HCC）的全身治疗近年取得重要停顿，NEJM（2019）、Journal of Hepatology（2020）、Hepatology（2021）、Nature Cancer（2022年4月）和Journal of Clinical Oncology（2022年6月）等杂志先后刊登综述，全面引见HCC的分子机制、致癌驱动要素、分子和免疫分类、全身治疗停顿以及临床研讨热点等，《NEJM医学前沿》梳理了这些综述的主要内容。 分子机制 慢性肝病患者持续存在肝脏炎症、纤维化和异常肝细胞再生。这些异常可招致肝硬化，并促进一系列遗传和表观遗传事情的发作，最终构成发育不良结节，而发育不良结节是真正的瘤前病变。其他分子改动为发育不良细胞提供了增殖、侵袭和生存优势，并完成了向完整HCC的转变（图1）。HCC也可发作于患慢性肝病但未构成肝硬化或明显炎症的患者（如HBV感染者）。 HCC细胞累积体细胞DNA改动，包含突变和染色体畸变。TERT启动子突变是最常见的基因改动，在一切病例中约占60%。它们可在发育不良结节内检出，TERT启动子是HBV基因组的重复插入位点。也有报道称TERT启动子内插入了致癌的2型腺相关病毒，但其发作的比率十分低（约5%）。其他突变基因影响细胞周期（例如TP53，在一切病例中约占30%）、WNT信号传导（CTNNB1和AXIN1，分别约占30%和10%）或染色质重塑（ARID1A和ARID2，分别约占10%和5%）（图1）。
图1. HCC的主要基因改动和分子分类[1] HCC内可作为分子疗法靶点的体细胞突变很少，属于最少的几种实体肿瘤之一，临床理论中尚无用于预测疗效的突变。位于染色体6p21和11q13（分别为VEGFA和CCND1/FGF19的基因座）的高水平DNA扩增也可作为分子疗法靶点，但其发作的比率较低。 分子分类 同一临床分期的肝细胞癌患者能够有不同的分子亚型。这些亚型与临床表示相关，但常规临床理论中并未应用这种分类。它们是在早期疾病患者切除标本的基础上审定而得，但未全面检测其可否作为全身性治疗效果的预测要素，因而限制了临床应用。分子亚型能够分为两大类：增殖型和非增殖型（图1）。增殖型更常见于HBV感染者，其典型特征是招致侵袭性临床行为的分子和组织学特征，包含血清甲胎蛋白水平高、细胞分化水平低、染色体不稳定、TP53突变和致癌通路激活（例如AKT-mTOR和MET）。与不良临床结局相关的大多数基因也在增殖型中富集。 非增殖型肿瘤异质性更高，多与HCV及酒精相关，临床结局相对较好。有较多CTNNB1突变，其基因表白方式与正常肝细胞相似。 免疫分类 大约35%的肿瘤属于“炎症类”，表示出高免疫细胞浸润、高细胞溶解活性、PD1和PD-L1水平升高、干扰素信号激活和染色体异常负荷较低，此类“热肿瘤”同时存在CTNNB1突变。这类肿瘤属于免疫浸润最高的肿瘤，富含多种T细胞，并有多种预测免疫检查点抑止剂（ICI）应对的特征。 非炎症（“冷”）肿瘤的特性是T细胞缺乏，TP53突变（中间类）或经过CTNNB1突变激活典型的WNT信号通路（扫除类）。炎症类HCC或其他免疫相关的生物标记物能否与ICI应对有关，目前仍在研讨。 治疗停顿 据估量，50%~60%的患者因确诊时处于晚期或因部分治疗后疾病停顿而接受全身治疗。
图2. 美国FDA批准的HCC治疗药物[3] 1. 靶向药物一线治疗 2007年，索拉非尼推开了晚期HCC分子靶向治疗的大门。在评价索拉非尼治疗HCC的SHARP实验中，安慰组患者的总生存期（OS）为7.9个月，索拉非尼组延长至10.7个月。该药物的保险性和中等疗效在亚太地域患者中得到考证。索拉非尼是美国FDA批准的HCC第一种全身性治疗药物，2020年以前是其规范一线治疗。 之后的3期实验评价过多种药物和其他治疗措施，其中大部分作为一线治疗未能取得优于或相似于索拉非尼的疗效；而且作为二线治疗未能抵达超越安慰剂的患者OS。上述药物和治疗措施包含厄洛替尼、布立尼布、舒尼替尼、依维莫司、SIRT67-69、肝动脉灌注化疗、多柔比星和FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙[亚叶酸]和奥沙利铂）等。抗肿瘤活性缺乏、肝硬化背景下的毒性和患者选择不当被以为是上述失败的缘由。 仑伐替尼（另一种多激酶抑止剂）在非劣效性实验中显现出抗肿瘤活性。仑伐替尼组的中位OS为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月。仑伐替尼组的3或4级不良事情包含高血压、体重减轻和掌跖红肿疼痛。FDA于2018年批准仑伐替尼用于一线治疗HCC。 2. 靶向药物二线治疗 瑞戈非尼也是多激酶抑止剂，在索拉非尼治疗期间发作肿瘤停顿的患者接受瑞戈非尼治疗后，与安慰剂相比OS延长近3个月（10.6个月 vs 7.8个月）。瑞戈非尼保险性与索拉非尼相似，与安慰剂相比，瑞戈非尼使患者死亡风险降低37%，成为FDA批准的第一种HCC二线治疗药物。 在安慰剂对照实验中，作为二线治疗显现出疗效的其他药物包含卡博替尼和VEGFR-2抗体雷莫芦单抗。卡博替尼是包含VEGFR、MET和AXL在内的受体酪氨酸激酶抑止剂，与安慰剂相比降低了患者死亡风险（风险比，0.76）；卡博替尼和安慰剂组中3或4级不良事情（主要是高血压和掌跖红肿疼痛）的发作率分别为68%和36%。雷莫芦单抗实验归入了基线甲胎蛋白水平≥400 ng/mL的患者。雷莫芦单抗与安慰剂相比改善了患者OS（死亡风险比，0.71），且毒性可控。 3. ICI单药治疗 在1~2期实验CheckMate 040和KEYNOTE-224实验中，靶向PD1的单药纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗晚期HCC的保险性得以明白，其ORR从14%到20%不等。但关于这两个PD1单抗的3期实验均未证明OS有统计学意义的改善，固然在亚洲人群展开的、与KEYNOTE-224有相似设计的KEYNOTE-394提示帕博利珠单抗增加OS（14.6个月 vs. 13.0个月；HR，0.79；P=0.018）。 CheckMate 459是一项关于纳武利尤单抗与索拉非尼一线治疗HCC的随机实验。该研讨证明了纳武利尤单抗的ORR、缓解期限较长以及在这一人群中的总体保险性较高。但该实验未抵达其主要终点，即纳武利尤单抗的中位OS改善（纳武利尤单抗16.4个月 vs. 索拉非尼14.7个月；HR，0.85；P=0.075）。基于该结果，FDA肿瘤药物咨询委员会于2021年4月以5:4的投票结果反对继续加速批准纳武利尤单抗作为单药治疗既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者。 KEYNOTE-240实验比较了帕博利珠单抗和最佳支持疗法在二线治疗中的作用，帕博利珠单抗与最佳支持治疗的中位OS分别为13.9个月 vs. 10.6个月（HR，0.781；P=0.0238），但没有抵达预先制定的P值（0.0174）。2021年4月，FDA肿瘤药物咨询委员会以9:0决议继续加速审批，理由是帕博利珠单抗可能填补了不适合一线接受ICI的患者的治疗空白，而且考证性研讨正在中止中。 4. ICI分离治疗 IMbrave 150研讨可谓HCC治疗的里程碑。该研讨表明，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC与索拉非尼相比，中位PFS延长了2.5个月，客观缓解率进步了15.4%；值得一提的是，18例接受分离治疗的患者抵达了完整缓解；分离计划也使患者死亡风险降低42%，并进步患者生活质量。进一步随访至总生存期数据成熟后，分离治疗组的中位总生存期为19.2个月，索拉非尼组13.2个月。分离治疗组最常见的3/4级不良事情是高血压，出血事情很少。 多激酶抑止剂具有抗血管生成活性，有可能调理肿瘤免疫微环境，从而增强对ICI的反响。在一项大型的1b期实验中，仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的客观缓解率可达40%，中位PFS为8.6个月，OS约为22个月。这些结果促使人们展开仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗HCC的随机3期实验（LEAP- 002）。另一项正在中止的3期实验（COSMIC-312）是卡博替尼+阿替利珠单抗于索拉非尼的对比，中期剖析显现分离治疗可显著改善PFS（HR，0.63），但OS未见改善。其他靶向药物和ICI分离治疗晚期HCC的实验尚处于早期实验阶段。 纳武利尤单抗分离伊匹木单抗已获批应用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。在CheckMate 040研讨中，患者被随机分为三组以评价不同的分离给药计划，其中纳武利尤单抗分离伊匹木单抗治疗计划组的客观缓解率达32%，中位OS最长，抵达22.8个月，30个月OS率为44% 。分离治疗未见新的保险信号，但较高剂量的伊匹木单抗招致免疫介导事情发作率增高。 另一“双免分离”计划也显现出极具潜力的治疗效果。tremelimumab（CTLA-4单抗）分离度伐利尤单抗（PD-L1单抗）治疗的客观缓解率为24%，中位OS可达18.7个月，3~4级治疗相关不良事情发作率为35.1%。 5. 其他在研治疗计划 目前正在展开的2~3期临床实验多探求不同ICI与靶向药物的组合，以至三种药物组合。而新开发的治疗战略尚处于临床前研讨或早期实验阶段，距离临床应用尚需时间，这些药物包含抗体偶联药物、CAR T、TCR T、双特异性T细胞接合器（BiTE）、溶瘤病毒和新抗原疫苗等。 治疗机遇 1999年提出的肝癌巴塞罗那（BCLC）分期系统不只量化肿瘤担负，还量化肝功用障碍水平和患者体能状态，是目前应用最普遍的分期系统。该分期取得临床理论指南的支持，并且是HCC临床实验设计的公认基准。该分期将患者分红五期，并为每个分期提出治疗倡议（图2）。准绳上，假如某一特定BCLC分期没有特定的治疗措施或忌讳治疗（例如中期HCC接受栓塞化疗），则引荐全身治疗。这一概念被称为治疗分期迁移。 总体而言，约50%~70%的患者因手术或部分治疗后疾病停顿而接受全身治疗，30%~50%直接接受全身治疗。
图3. HCC分期及治疗流程[1] 一线治疗计划选择及治疗次第 目前公认的晚期HCC一线治疗计划是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（图3）。依据IMbrave150实验的归入规范，运用该计划必须满足下列条件：Child- Pugh A级和东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分0~1，没有其他器官或血液学功用障碍、自身免疫性疾病、HCV或HBV活动性感染或未经治疗的静脉曲张。细致而言，需求近6个月内接受上消化道内镜检查以扫除高危静脉曲张。假如存在静脉曲张，倡议行内镜下治疗，其后约2~6周开端全身治疗。假如静脉曲张未能治疗，能够思索运用度伐利尤单抗+tremelimumab。 上述治疗计划的其他主要忌讳证是曾接受肝移植和运用免疫抑止药物预防排斥反响。大约20%患者属于此类状况，此时一线治疗应首选索拉非尼或仑伐替尼。此外，近期一项荟萃剖析以为，免疫疗法对病毒所致HCC的疗效优于非病毒所致HCC。 在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后疾病停顿的患者中，尚缺乏3期实考证明有效的计划。大多数指南支持索拉非尼或仑伐替尼，而在索拉非尼或仑伐替尼治疗停顿后，可给予传统的二线治疗药物，例如瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫芦单抗。目前尚无这三种药物头对头比较的实验，此前讲演的三种药物的缓解率相似；但雷莫芦单抗剂量调整及3级不良事情的发作率低于另外两种药物，提示雷莫芦单抗在兼并肝硬化或东部肿瘤协作组体能评分> 0的老年患者中耐受性可能更好。 帕博利珠单抗亦获FDA批准用于二线治疗，特别适用于其他药物可能招致不良事情或兼并症加重的患者。度伐利尤单抗+tremelimumab二线治疗的效果尚不明白。关于肝功用不全的患者，尚无足够数据作出细致引荐。
图4. 晚期HCC治疗流程[5] ICI分离治疗面临的应战 抗血管生成药物免疫调控机制研讨最为深化，而临床前模型已证明多激酶抑止剂（MKI）的“脱靶“效应可能有助于抗肿瘤免疫。但MKI潜在的不良事情发作率较高，只需不到50%的靶向药物能够依照单药治疗的引荐剂量中止分离治疗。不良事情所致治疗中止招致一些ICI分离抗血管生成治疗计划的研讨终止。此外，ICI分离抗血管生成治疗计划有可能惹起稀有但危及生命的不良事情，如心脏毒性。 在免疫分离治疗中，研讨者有必要在MKI和特异性VEGF/VEGFR抑止剂之间选择适合的药物中止免疫分离治疗。阐明MKI在肿瘤免疫分离治疗中的作用，需求处置两个关键问题：第一是明白MKI独立于抗VEGFR效应以外的免疫相关抗肿瘤机制，二是肯定单个MKI的免疫效应剂量，以改善治疗窗。 以索拉非尼为例，其免疫调理效应研讨最为深化，体内外研讨都表明其可经过增加肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的M1极化、增强CD4+ T细胞和CD8+ T细胞浸润和功用、抑止Treg细胞数量或是改动肿瘤微环境中骨髓来源抑止性细胞（MDSC）的功用，来增强抗肿瘤免疫。其他激酶抑止剂（仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼）也表示出抗肿瘤免疫活性，这些免疫调理效应可能与MKI的VEGFR抑止特性相关（图5）。肯定靶向药物的最佳免疫调理效果关于免疫分离治疗的展开至关重要，既能够进步治疗效应，也能够使靶向药物的运用契合生物有效性和临床相关剂量。
图5. MKI经过抗血管生成依赖和非依赖途径调控抗肿瘤免疫[2] ICI与其他药物的分离应用也持续在HCC中中止有效性考证。这些药物包含靶向顺应性免疫和内源性免疫特异性成分的药物（例如，前者可为T细胞活化和耗竭的拮抗剂，后者为抗-CD38）、调理免疫微环境的药物（TGF-β或IDO1抑止剂）、溶瘤病毒、癌症疫苗和过继细胞疗法等。关于这些药物机制的了解能够进步特定分离计划在临床应用的胜利概率。 众多新的免疫肿瘤学分离治疗计划在实验中采用篮式设计（参见"经典"伞式、篮式战争台实验|《新英格兰医学杂志》综述），掩盖不同的肿瘤类型，以进步疗效检测效率。固然部分篮式实验也允许HCC患者入组，但出于保险性思索，这些早期阶段的实验普通不归入慢性病毒性肝炎患者或有肝硬化和门静脉高压的患者。即便在有HCC队列的实验中，也有严厉的规范（血清HBV DNA必须检测不到或<100 IU/ml），以扫除HBV活动性感染的患者。因而，在新型疗法的篮式实验中检测到对HCC有效的机遇相当低。 处置计划之一是开发更多的HCC临床前模型，以发现最有希望的分离治疗战略从而进入下一步临床开发。临床前模型不只能够辅佐肯定特定组合的疗效和作用机制，而且还能够肯定最佳治疗次第，有助于合理设立临床实验。例如，抗PD-1分离T细胞共刺激受体OX40激动剂只需在先给予抗OX40，然后再给予抗PD-1时才显现出抗肿瘤的协同作用；而同时给与抗PD-1和抗OX40治疗可能会诱导T细胞凋亡，从而弱化每种药物的抗肿瘤活性。经过深化了解作用机制，将极大进步特定组合计划的胜利机遇。 免疫治疗相关不良事情的处置 在HCC的免疫治疗中，因患者肝功用会有一定水平受损，药物治疗的保险性就更显重要，要注重肝硬化和Child-Pugh评分的影响。关于免疫分离治疗，医生需求对分离计划中药物的不良反响有充沛认识和处置阅历。早期临床实验结果表明，与其他癌症类型相比，HCC患者运用基于ICI的分离治疗可能会增加与肝脏相关的不良事情。但是，相较于化疗和分子靶向治疗，早期临床实验中鉴别免疫治疗相关不良事情（irAE）的可能性较低；同时，因irAE也可能会在ICI治疗后几个月才会有所表示，也已超出了保险性评价的时间。国内外均制定了处置irAE的指南或专家共识。 甾体药物是治疗irAE的常用一线药物，固然最初的假定以为它会抑止ICI惹起的免疫增强，进而影响肿瘤治疗，但初步数据表明（固然仍有争议）这种全身性免疫抑止不会对疗效产生负面影响。此外，irAE与疗效（有效率、总生存率）之间的因果关系尚未在前瞻性研讨中得到分歧证明，因而有理由以为irAE的发作率和治疗似乎不会改动接受ICI治疗患者的疾病相关性预后。 其他预防irAE且不影响抗肿瘤免疫治疗的药物也在应用，例如TNFα抑止剂英夫利昔单抗可于治疗对甾体治疗无应对的不良反响，而IL-6和IL-7等细胞因子抑止剂也显现出对甾体治疗无应对的不良反响有效。 不良反响治疗后能否能够保险“重启”免疫治疗？一些回想性研讨显现，一类药物（例如CTLA-4抑止剂）治疗中呈现的irAE，不一定会在随后另外一类药物（例如PD-1抑止剂）的治疗中呈现，这使得患者能够保险地在irAE得到治疗后再次开端另外一种免疫治疗。 生物标记物研讨困境 选择适合的患者人群中止治疗，从而取得更好的抗肿瘤效应及临床获益，是HCC临床研讨的一大应战，特别是关于接受ICI治疗的患者。目前仅有甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL可明白预测雷莫芦单抗的疗效，其他已获批全身治疗药物均缺乏有效预测标记物。 研讨者在不同癌种中对生物标记物关于免疫治疗患者选择和疗效预测方面的作用中止了多角度探求。PD-L1表白、肿瘤突变负荷（TMB）与微卫星不稳定（MSI）是ICI治疗研讨较为深化的生物学标记物，其他一些潜在的生物标记物也得到挖掘和考证。但总体上，目前这些生物标记物用于预测ICI对晚期HCC的疗效尚缺乏高质量证据支持，研讨中可能需求分离运用多项指标，并进一步寻觅和考证有效的生物标记物。 我们关于HCC分子层面的认知未能转化为HCC精准治疗的缘由包含三个方面。首先，最常见的分子学异常（TERT、CTNNB1和TP53）目前缺乏治疗药物，仅有20%~25%的肿瘤携带可靶向治疗的驱动基因突变。这一点与乳腺癌、肺癌或胃肠道间质瘤等存在庞大差别。其次，HCC主要经过影像学检查而临床确诊。固然研讨者希望临床实验搜集组织标本中止研讨，但全面搜集组织样本以剖析生物标记物的研讨依旧较少。最后，HCC肿瘤内部庞大的异质性是寻觅有效生物标记物的另一障碍。 未来方向 目前正在中止的3期实验对未来各期HCC的临床决策有望产生庞大影响。HCC的新辅助治疗和辅助治疗需求仍未被满足，未来研讨将深化探求其疗效。此外，ICI单药或分离治疗的预测生物标记物研讨亦极为重要，对PD-L1表白的事后剖析无法预测对ICI单药的应对，而基因签名、循环肿瘤DNA突变和拷贝数改动等作为HCC生物标记物指导治疗决策的潜力需求进一步考证。发现真正有效的生物标记物还将改进临床实验设计，辅佐精准肿瘤学概念应用于新的临床场景。 参考文献 1. Villanueva A. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1450-62. 2. Ann-Lii Ch, Chiun H, Stephen L, et al. Challenges of combination therapy with immune checkpoint inhibitors for hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2020;72:307-19. 3. Wu TC, Shen YC, Cheng AL. Evolution of systemic treatment for advanced hepatocellular carcinoma. Kaohsiung J Med Sci 2021;37:643-53. 4. Finn RS, Zhu AX. Evolution of systemic therapy for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2021;73 Suppl 1:150-57. 5. Llovet JM, Pinyol R, Kelley RK, et al. Molecular pathogenesis and systemic therapies for hepatocellular carcinoma. Nat Cancer 2022;3:386-401. 版权信息 本文由《NEJM医学前沿》编辑部担任翻译、编写或约稿。关于源自NEJM集团旗下英文产品的翻译和编写文章，内容请以英文原版为准。中译全文以及所含图表等，由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家受权。未经受权的翻译是侵权行为，版权方保存清查法律义务的权益。 本文转载自其他网站，不代表健康界观念和立场。如有内容和图片的著作权异议，请及时联络我们（邮箱：guikequan@hmkx.cn） |
名表回收网手机版
