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1 CYP3A4简述 细胞色素 P450(CYP) 是一个名声显赫的超级酶家族，很多药物的药代动力学特征都要看这个家族的脸色，由于它们担任药物的氧化代谢。[1,2,3] 市场上超越 50% 的药物都运用 CYP3A4 中止代谢和从体内肃清。[4] CYP3A亚家族是CYP450家族的一个成员，也是肝脏中CYP最丰厚的亚家族。其中至少有四种亚型：3A4、3A5、3A7 和 3A43，其中3A4（全称Cytochrome P450 3A4，EC 1.14.13.97）是最重要的一个成员，并与CYP3A5高度同源。[5] CYP3A4主要存在与肝脏和肠道中，但是，肠道中的CYP3A4水平与肝脏中的 CYP3A4 水平无关。[3] 2 CYP3A4生理学功用和底物 CYP3A4是单加氧酶（monooxygenase），即代谢途径中催化一分子氧中的一个氧原子与底物分离，构成一个羟基的产物；另一个氧原子被恢复构成一分子水，并同时随同着NADH或NADPH的氧化，[6] 可催化药物代谢和胆固醇、类固醇和其他脂质成分合成的许多反响。CYP3A4最主要的生理功用还是氧化小的外来有机分子（异生素xenobiotics），例如毒素或药物，以便将它们从体内肃清。这个生理过程有助于胆汁酸解毒、类固醇激素作用的终止，以及食物和大多数药物中植物化学物质的代谢。 [2,3]
图1. 常见的CYP3A4药物底物。 由于肠道和肝脏代谢的首过效应，一些作为 CYP3A4 底物的药物口服（但不是静脉内）生物应用度低。这些底物的生物应用度会因 CYP3A4 的抑止、诱导或饱和而显著改动。CYP3A4的底物包含对乙酰氨基酚（扑热息痛paracetamol）、可待因（codeine）、环孢菌素（cyclosporin）、地西泮（diazepam）和红霉素（erythromycin）（图1）。CYP3A4还代谢一些类固醇和致癌物。很多药物都会直接被CYP3A4失活。 需求留意的是，固然许多药物会被CYP3A4灭活，但也有一些药物会被该酶激活。一些化合物，例如某些药物和葡萄柚汁中存在的呋喃香豆素（furanocoumarins），会干扰CYP3A4的作用。因而，这些物质能够增强或削弱那些被CYP3A4影响的药物作用。CYP3A4活性即可被诱导（增强），也能够被抑止，诱导和抑止过程，都会改动体内存在的药物浓度及其药代动力学特征。许多物质被CYP3A4生物激活以构成其活性化合物，许多原毒素被毒化成有毒方式。CYPA34药物底物总结见表1。 表1. CYP3A4药物底物 CYP3A4药物底 物[8] 一些免疫抑止剂：环孢菌素、他克莫司、西罗莫司 许多化疗药物：多西紫杉醇、他莫昔芬、紫杉醇、环磷酰胺、阿霉素、厄洛替尼、依托泊甙、异环磷酰胺、替尼泊甙、长春碱、长春新碱、长春地辛、伊马替尼、伊立替康、索拉非尼、舒尼替尼、维罗非尼、替西罗莫司、阿那曲唑、吉非替尼 唑类抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、 大环内酯类：克拉霉素、红霉素、泰利霉素、 氨苯砜 三环类抗抑郁药：阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪、环苯扎林 SSRIs：西酞普兰、去甲氟西汀、舍曲林 其他一些抗抑郁药：米氮平、奈法唑酮、瑞波西汀、文拉法辛、曲唑酮、维拉佐酮 丁螺环酮（抗焦虑药） 抗肉体病药：氟哌啶醇、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮、匹莫齐特、喹硫平、鲁拉西酮 阿片类药物（主要是镇痛药）：阿芬太尼、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、美沙酮、左乙酰美沙多、曲马多 苯二氮卓类：阿普唑仑、咪达唑仑、三唑仑、地西泮、氯硝西 一些催眠药：佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦 多奈哌齐（乙酰胆碱酯酶抑止剂） 他汀类药物：阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀 钙通道阻滞剂：地尔硫卓、非洛地、硝苯地、维拉帕米、氨氯地、乐卡地平、尼群地平、尼索地平 胺碘酮（III 类抗心律失常药） 决奈达隆（III 类抗心律失常药） 奎尼丁（I 类抗心律失常药） PDE5抑止剂：西地那非、他达拉非 激肽（血管扩张剂、平滑肌收缩剂） 性激素激动剂和拮抗剂：非那雄胺、雌二醇、黄体酮、炔雌醇、睾酮、托瑞米芬、比卡鲁胺 H1受体拮抗剂：特非那定、阿司咪唑、扑尔敏 蛋白酶抑止剂：茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦 非核苷逆转录酶抑止剂：奈韦拉平 一些糖皮质激素：布地奈德、氢化可的松、地塞米松、氟替卡松 阿苯达唑（驱虫药）、西沙必利（5-HT4 受体激动剂）、阿瑞吡坦（止吐药）、咖啡因（兴奋剂）、可卡因（兴奋剂）、西洛他唑（磷酸二酯酶抑止剂）、右美沙芬（镇咳药）、多潘立酮（抗多巴胺能）、依普利酮（醛固酮拮抗剂）、利多卡因（部分麻醉剂，抗心律失常药）、昂丹司琼（5-HT3 拮抗剂）、普萘洛尔（β受体阻滞剂）、沙美特罗（β激动剂）、华法林（抗凝剂）、氯吡格雷，被生物激活（抗血小板）、2-氧代氯吡格雷、奥美拉唑（质子泵抑止剂）、那格列奈（抗糖尿病药）、甲氧丙胺、孟鲁司特（白三烯受体拮抗剂）、vilaprisan（选择性黄体酮受体调理剂）、血管慌张素 II 受体阻滞剂、氯沙坦（敏感底物） 3 CYP3A4关于疾病的影响 在疾病状态下，CYP3A4介导的药物代谢的固有变异性可能会因许多要素而加剧，包含肝脏血液动力学、肝细胞功用、营养、循环激素以及药物相互作用的改动 。[2,3] 人们也越来越认识到，与一系列疾病状态相关的炎症介质能够对 CYP3A4基因表白产生深远影响 。[2] 患有炎症的患者，特别是急性期蛋白升高的患者，例如C反响蛋白(CRP)，已在他们的身上察看到CYP3A4功用降低。[2] 这种发往常癌症患者中具有临床意义，由于肿瘤可能是全身循环细胞因子（cytokines）的来源 。[3] 急性全身性缺氧（例如，慢性呼吸或心功用不全）似乎会上调 CYP3A4活性。[9] 4 CYP3A4抑止剂药物的展开 1 CYP3A4抑止剂在药物-药物作用中的影响 固然CYP3A4诱导剂也是药物展开的一个范畴，但触及CYP3A4药物的开发却绝大多数集中在它的抑止剂上。CYP3A4抑止剂的研讨，显然是药物-药物相互作用（DDI, Drug-drug interactions）范畴内的一个重要课题。药物-药物相互作用很重要，因而是向患者推进新化学实体（NCE, new chemical entity）药物的主要问题。一项研讨发现，与药物有关的死亡占医院环境中一切死亡人数的 7%。[10] 在这方面，药物相互作用是一个重要问题。固然触及一些药效学问题，但很大一部分药物相互作用实质上是药代动力学的。 药物转化为产物，通常称为代谢物。相关于母体药物分子，代谢物的药理活性可能未改动，也可能失去部分或全部药理活性，以至更具活性或有毒。在两种药物的相互作用中，一种有时被称为“肇事者”，另一种被称为“受害者”（图 2）。竞争性抑止剂和不可逆的抑止剂会削弱药物代谢，从而产生特定的影响。
图2. 肇事者药物与受害者药物之间的药物-药物相互作用。 了解CYP酶诱导的药物-药物作用，关于增加药物保险性来说十分重要。不利的药物-药物作用应该中止充沛调查并避免。但这篇文章中，我们更关注的是经过抑止CYP3A4来完成某些治疗目的的伎俩，行将治疗剂的角色赋予CYP3A4抑止剂。 2 CYP3A4抑止剂种类 酶抑止剂主要有两类：可逆和不可逆抑止剂。可逆酶抑止剂可分为竞争性、非竞争性或混合抑止剂。将可逆酶抑止剂药物分为这三组取决于这些抑止剂与酶分离的位点，以及它相关于底物的分离次第。竞争性抑止剂与底物竞争酶的活性位点；非竞争性抑止剂在另一个位点而不是活性位点与酶分离，不与自然底物竞争活性位点；在混合抑止的状况下，抑止剂和底物能够同时分离到酶的活性位点。 许多药物正是基于CYP3A4 抑止剂的机制发挥其药理学作用的。其中不可逆 CYP3A4 抑止剂药物及其相关机制，关于合理运用治疗药物十分重要。[11] 基于机制的 CYP3A4 抑止能够降低药物在肝脏和肠道中的首过肃清率，从而极大地改动药代动力学行为。 迄今为止，已肯定的具有临床重要作用机制的CYP3A4抑止剂主要包含：
大量含乙炔基的化合物，特别是孕二烯酮gestodene、炔诺酮norethisterone、炔雌醇ethinyl estradiol和炔诺孕酮norgestrel等合成类固醇（图3），会导CYP 失活。[12] 大多数使CYP失活致的炔烃是端基乙炔。 图3. 炔基类固醇CYP3A4抑止剂化学结构。 三种格列酮：曲格列酮troglitazone、罗格列酮rosiglitazone和吡格列酮pioglitazone，也是 CYP3A4 抑止剂。在分子结构上，三种格列酮都具有 2,4-噻唑烷二酮结构单元（图4）。 图4. 格列酮类CYP3A4抑止剂化学结构。 3 CYP3A4抑止剂作用机理 很多CYP3A4 抑止剂的作用机理在于他们与CYP3A4之间的不可逆作用，构成活性代谢中间体（MI, metabolic intermediates）。有些活性MI的产生机理曾经研讨肃清，例如地尔硫卓（diltiazem）、尼卡地平（nicardipine）和维拉帕米（verapamil）。他们都是钙通道阻滞剂，都含有叔胺官能团。这些叔胺能够与CYP3A4受体上的活性分离点，经过N-脱烷基化作用，从而构成活性代谢中间体。[13]
图5. 含叔胺基团的钙通道阻滞剂化学结构。 具有14元环的红霉素（erythromycin）、克拉霉素（clarithromycin）、醋竹桃霉素（troleandomycin）和竹桃霉素（oleandomycin）等大环内酯类药物（图6）可被CYP3A4代谢，经过N-去甲基化构成反响性亚硝基化合物，与CYP相互作用产生MI复合物。[14]
图6. 含N,N-二甲基结构的大环内酯类药物化学结构。 但是，关于大多数已知的 CYP3A4 抑止剂，它们的活性 MI、生物活化和灭活途径，在很大水平上是未知的。CYP3A4 介导的几种蛋白酶抑止剂的代谢会产生未知的反响性代谢物，然后使 CYP3A4 失活。 5 CYP3A4抑止剂药物 1 Ritonavir 图7. Ritonavir化学结构。 Ritonavir（图7）是一种 HIV 蛋白酶抑止剂。固然它最初是作为一种独立的抗病毒药物开发的，但往常更常用作其他蛋白酶抑止剂的增强剂，例如Paxlovid中作为nirmatrelvir的增强剂。又如，ritonavir不是针对丙型肝炎病毒(HCV) 感染的活性抗病毒剂，但它被添加到分离疗法中作为增强剂用于治疗HCV感染。 Ritonavir是肠道和肝脏中的CYP3A4的有效抑止剂。它是一种II型配体，完整合适CYP3A4活性位点空腔，并经过火子结构中噻唑环上的氮原子不可逆地与血红素铁分离，从而降低蛋白质的氧化恢复电位，并阻止其被它的氧化恢复同伴细胞色素P450恢复酶（cytochrome P450 reductase）的恢复 。[15] 简单地说，ritonavir以一己之力破坏了CYP3A4的氧化才干，因而阻止了它关于其它抗病毒蛋白酶抑止剂药物的氧化代谢。除了抑止CYP3A4这种机理之外，ritonavir还可能经过P-糖蛋白和MRP外排通道限制细胞转运和其他蛋白酶抑止剂的外排发挥作用。[16] 因而Ritonavir可增加其他蛋白酶抑止剂（如Paritaprevir）的血浆药物峰浓度和谷浓度，以及总体药物裸露量。 美国肝病研讨协会(AASLD) 和美国传染病学会(IDSA) 指南引荐ritonavir增强分离疗法作为肝硬化基因1a/b型 HCV患者的一线疗法。 Ritonavir与Ombitasvir、Dasabuvir和Paritaprevir 一同存在于固定剂量组合（FDC, fix-dose combination）产品Viekira Pak（图8）。Viekira Pak于2014 年12月初次取得批准，适用于治疗无肝硬化或有代偿期肝硬化的基因1b型HCV，与利巴韦林（Ribavirin）分离用于治疗无肝硬化或有代偿期肝硬化的基因1a型 HCV。
图8. Viekira Pak 活性成分化学结构。 2 Cobicistat
Cobicistat是一种CYP3A抑止剂，用于增加atazanavir或darunavir与其他抗逆转录病毒药物分离治疗HIV-1感染时的全身裸露。
Cobicistat以商品名Tybost 销售，适用于治疗HIV 感染。固然它没有任何抗 HIV 活性，但cobicistat经过抑止CYP3A充任药代动力学增强剂，因而增加了共同给药的药物的全身裸露。Cobicistat用于增加阿扎那韦 （atazanavir）或地瑞那韦（darunavir）（每日一次给药计划）与其他抗逆转录病毒药物（ARVs, anti-retrovirals）分离治疗 HIV-1 感染的全身裸露。在不增加剂量的状况下增加抗逆转录病毒药物(ARV)的全身裸露量，可完成更好的治疗效果并减少反作用。 — 总结 — 普遍的底物选择性使CYP3A4易受各种药物可逆或不可逆（基于机制）抑止。当某些治疗药物被CYP酶转化为能够与CYP3A4蛋白或血红素部分共价分离的反响性代谢物时，由于酶失活或络合，会发作不可逆的CYP3A4抑止。许多治疗药物已被肯定为基于机制的CYP3A4抑止剂。 因而在药物研发中，触及CYP影响的药物-药物作用（DDI）不时都是遭到高度关注的研讨内容。但是Paxlovid的问世却有一些反其道而行之的意味，刻意去寻求CYP3A4的抑止，这种战略能够算得上是一步险棋，稍有疏忽就有可能踏入DDI的雷区。 因而有目的地抑止CYP3A4的战略，多发作在抗HIV病毒这样的艰巨应战中。而往常对立Covid-19危局中，ritonavir与nirmatrelvir的分离治疗，也算得上十分状况下的险中求胜。人们还需求中止更多的药物警戒（PV, Pharmacovigilance，亦称药物保险监视）研讨和数据获取，以加深了解CYP3A4抑止剂有可能构成的药物不良反响（ADR，Adverse Drug Reactions）。 但是随着人们在这个范畴研讨的不时加深，趋利避害天时用CYP3A4抑止（以至是活化），将会为药物的开发开辟出一片新的宽广天地。 参考文献：（上下滑动查看更多） [1] (a) Rendic S, Ci Carlo FJ. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizingtheir reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab Rev 1997;29:413-580. [2] United States Food and Drug Administration. Guidance for Industry. Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling. September 2006. Clinical Pharmacology. [3] Ohno Y, Hisaka A, Suzuki H. General framework for the quantitative prediction of CYP3A4-mediated oral drug interactions based on the AUC increase by coadministration of standard drugs. Clin Pharmacokinet 2007;46:681-96. [4] Rendic S, Ci Carlo FJ. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab Rev 1997;29:413-580. [5] Ince I, Knibbe CA, Danhof M, et al. 2013. Developmental changes in the expression and function of cytochrome P450 3A isoforms: evidence from in vitro and in vivo investigations. Clinical Pharmacokinetics 52: 333–345. [6] Harayama S, Kok M, Neidle EL. Functional and evolutionary relationships among diverse oxygenases. Annu. Rev. Microbiol. 1992, 46: 565–601. [7] EntrezGene 1576. [8] Wikipedia, CYP3A4. [9] du Souich P, Fradette C. 2011. The effect and clinical consequences of hypoxia on cytochrome P450, membrane carrier proteins activity and expression. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 7: 1083–1100. [10] Montané, E., Arellano, A. L., Sanz, Y., Roca, J. and Farre, M. (2018) Drug-related deaths in hospital inpatients: a retrospective cohort study. Br. J. Clin. Pharmacol. 84, 542-552. [11] Watanabe, A.; Nakamura, K.; Okudaira, N.; Okazaki, O. and Sudo, K. I. (2007) Drug Metab. Dispos., 35(7), 1232-1238. [12] Guengerich, F. P. (1990) Chem. Res. Toxicol., 3(4), 363-371. [13] Bensoussan, C.; Delaforge, M. and Mansuy, D. (1995) Biochem. Pharmacol., 49(5), 591-602. [14] Periti, P.; Mazzei, T.; Mini, E. and Novelli, A. (1992) Clin. Pharmacokinet., 23(2), 106-131. [15] Sevrioukova IF, Poulos TL: Structure and mechanism of the complex between cytochrome P4503A4 and ritonavir. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 26;107(43):18422-7. [16] Hull MW, Montaner JS: Ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV therapy. Ann Med. 2011 Aug;43(5):375-88. 更多优质内容，欢送关注 ↓↓ ↓ |
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