骨质疏松症国内外药物治疗的研讨现状

骨质疏松症国内外药物治疗的研讨现状

来源

中国临床药理学杂志 第 36 卷 第 5 期 2020 年 3 月

作者

祝晓雨，张伟光，赵志刚

首都医科大学 隶属北京天坛医院 药学部

首都医科大学 隶属北京朝阳医院 西院

摘要

骨质疏松症是一种常见骨病，其并发症骨折的发作风险高。骨质疏松症的 治疗药物主要包含骨矿化促进剂、骨吸收抑止药、骨构成促进剂、其他机制类药物和中药等。本文旨在对骨质疏松症国内外药物治疗现状加以综述。

关键词

骨质疏松症; 停顿; 指南; 药物治疗

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正文

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各种类型骨质疏松症药物治疗指南的相关倡议

骨质疏松症相关指南着眼于糖皮质激素性骨质疏松症、老年骨质疏松症、原发性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症( PMOP) 和男性骨 质疏松症等。

2019 年，美国内分泌学会的 PMOP 指南倡议: 关于绝经后有骨折 高危要素的女性首选双膦酸盐和地诺单抗药物治疗，对一切正在接 受治疗的女性，需求在骨质疏松治疗基础上弥补钙和维生素 D，可通 过膳食或者膳食弥补剂来抵达这个目的。

2018 年，法国风湿病学会的 PMOP 指南倡议: 雷洛昔芬只能用于 中等非脊椎骨折风险的患者以及年龄在 70 岁以下且股骨 T 值≤ － 3，且无高跌倒风险和无非椎体骨折史［4］。

2018 年，欧洲女性与男性更年期协会的 PMOP 指南倡议: 弥补足 量的钙剂能够预防绝经后骨质疏松，但是超量补钙会惹起一些危害， 同时还要留意分离体育运动与维生素 D 的弥补［5］。

2017 年，美国风湿病学会的糖皮质激素性骨质疏松( GIOP) 指南 倡议: 长期接受糖皮质激素治疗的成人和儿童，每隔 12 个月应中止 1次骨折风险再评价，药物选择上在钙剂及维生素 D 作 为 GIOP 的基础药物，抗骨质疏松药首选双膦酸盐类 药物，其次是特立帕肽、狄诺塞麦; 绝经后女性仅在其 他药物忌讳状况下选择雷洛昔芬。

2016 年，美国临床内分泌医师协会分离美国内分 泌学会分离发布的 PMOP 指南倡议: 关于既往无脆性 骨折史或中等骨折风险的患者，引荐运用阿仑膦酸、 狄诺塞麦、利塞膦酸或唑来膦酸等具有降低多个部位 骨质疏松性骨折风险的药物，依班膦酸和雷洛昔芬作 为次选药物; 而关于既往发作过脆性骨折或骨折高风 险的患者，更引荐运用狄诺塞麦、特立帕肽或唑来膦 酸，阿仑膦酸和利塞膦酸仅作为次选药物，不引荐依 班膦酸和雷洛昔芬。

最新发布的 2018 中国老年骨质疏松症诊疗指南中倡议: 关于老年骨质疏松症患者，引荐口服双膦酸盐 5 年，或者静脉唑来膦酸用药 3 年后，对患者病情中止评价以肯定能否继续用药; 雷洛昔芬用于老年女性骨质疏松症治疗，降低椎体骨折风险用药前严厉评价血栓风险; 关于椎体或非椎体骨折高风险且骨吸收抑止药( 双膦酸盐等) 疗效不佳、忌讳或不耐受的老年骨质疏松症患者，可选用甲状旁腺素相似物。

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药物治疗的现状

2. 1 骨矿化促进剂

骨矿化促进剂主要包含钙剂和维生素 D。早在 2007 年 TANG 等在 Lancet 上发表的一项 Meta 剖析表 明钙与维生素 D 分离运用对避免骨折和骨质流失具 有积极作用。

近年来，越来越多的研讨和大数据剖析表明，补 充钙剂、维生素 D、钙/维生素 D 分离弥补剂均不能降 低骨折发作风险。一项 Meta 剖析表明［6］，关于老年 人，弥补钙剂和维生素 D 并不能降低骨折的发作风 险; 关于有既往骨折病史的人群，补钙剂和维生素 D 也不能降低新发骨折风险。该文章一经发表就有学 者以为文章的研讨对象有局限性，不包含已确诊的骨 质疏松患者，研讨内容不具有普遍性。

美国预防医学工作组最新的证据讲演不引荐每 日小剂量弥补钙或维生素 D( 钙≤1000 mg·d － 1，维 生素 D≤400 U·d － 1 ) ，而每日大剂量弥补钙剂和维 生素 D 的临床疗效战争安性尚需更多研讨考证［7］。

2. 1. 1 钙剂

钙剂每日引荐摄入量为 1000 ～ 1200 mg，最好通 过改善饮食结构，从合理膳食中吸收弥补身体所需的 钙。针对绝经后女性及老年男性，在接受骨质疏松治 疗时，食物中摄取钙剂量缺乏时，可运用药物中止弥补，如碳酸钙片。钙剂临床应用保险性较好，但可能 惹起上腹部的不适和便秘，有肾结石、高钙血症和高 钙尿症的患者应避免运用。有一项新的研讨表明［8］， 大量弥补钙剂以至可能会增加致癌风险。

目前，针对补钙对骨质疏松症治疗能否有效存在 争议。2014 年一项英国牛津 Cochrane 的系统评价显 示，补钙对骨质疏松症的治疗无效。但是 2016 年， WEAVEＲ 等［9］的一项基于随机对照实验( ＲCT) 的 Meta 剖析表明，弥补钙和维生素 D 是治疗骨质疏松症 的有效干预伎俩。我国最新发布的 2018 年中国老年 骨质疏松症诊疗指南中依旧把补钙作为基础治疗之 一，但不倡议只经过补钙降低骨折风险。

2. 1. 2 维生素 D 及其活性代谢物

依据 2013 年版中国居民膳食营养素参考摄入量 倡议维生素 D 每日引荐摄入量为 800 ～ 1000 U( 关于 50 岁以上维生素 D 缺乏中等风险的成年人) 。但目 前能否应用维生素 D 治疗骨质疏松症在临床上存在 争议。2013 年，香港 PMOP 临床管理指南［10］中指出 维生素 D 能够增强双膦酸盐类抗骨吸收和预防骨折 的效果，倡议不论何时开端抗骨质疏松治疗，在没有 忌讳证的状况下均应弥补维生素 D。我 国 最 新 的 2017 原发性骨质疏松症诊疗指南中不引荐运用活性 维生素 D 纠正维生素 D 缺乏，也不倡议 1 年内单次大 剂量弥补弥补维生素 D。同时倡议临床运用维生素 D 时，应定期监测血钙和尿钙浓度，谨防个体差别，确保 保险性。美国最新发布的 2019 女性 PMOP 药物治疗 指南中引荐在抗骨质疏松症药物治疗基础上，经过膳 食或者膳食弥补剂弥补钙和维生素 D。

2. 2 骨吸收抑止药

双膦酸盐 双膦酸盐类药物是焦磷酸盐的稳定 相似物，其特征为含有 P － C － P 基团，是国内外多个 指南引荐首选的药物，也是目前应用最为普遍的抗骨 质疏松症药物，临床常用的有阿仑膦酸钠、唑来膦酸、 利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、依替膦酸二钠和氯磷酸二 钠等。双膦酸盐类药物的临床保险性较好，其胃肠道 刺激性为临床上常见的药物不良反响。值得关注的 是，2011 年药品不良反响信息通报( 第 37 期) 通报了 关于双膦酸盐药物的严重药物不良反响，包含颌骨坏死、肌肉骨骼痛、食道癌、肾功用衰竭。

国度药品不良反响监测数据库中双膦酸盐药物不良反响触及系统广 泛: ①胃肠道药物不良反响表示为呕吐、腹泻、灼烧食道 等; ②全身性损伤主要表示为一过性流感样病症，发热 等; ③肌肉骨骼系统损伤主要表示为肌肉酸痛、关节痛、 骨骼痛等; ④其他严重药物不良反响表示还包含神志不清、心源性休克、呼吸衰竭、肾功用衰竭等。

降钙素降钙素是一种血钙调理激素，能抑止破 骨细胞的生物活性、有效减少破骨细胞数量，减少骨 量丧失并增加骨量［11］，并具有止痛作用。临床上常用药物有鲑降钙素和鳗鱼降钙素相似物。降钙素在 临床上可用于骨质疏松症的预防和治疗，并发挥镇痛 作用; 对高骨转换型骨质疏松、各种高钙血症及其危 象和变性骨炎都有治疗效果。

降钙素有 2 种剂型: 鼻 喷剂和注射剂，临床保险性较好，偶有面部潮红、发热 感、恶心、呕吐、食欲缺乏、口干、头晕、及过敏性皮炎 等药物不良反响，运用之前应依照阐明书请求肯定是 否做过敏实验。同双膦酸盐和狄诺塞麦相比，降钙素 缺乏非椎体骨折方面的数据，因而不能作为抗骨质疏 松的一线用药［12］。鼻喷剂运用方便，被普遍应用，但 是有研讨表明［13］，降钙素增加某些肿瘤( 如肝癌) 的 发作风险。目前，欧洲指南不引荐降钙素鼻喷剂作为 抗骨质疏松症治疗药物。

雌激素 雌激素是早期就用于治疗骨质疏松症的药物，能减少骨丧失，降低骨质疏松性椎体、非椎体及髋部骨折的风险。目前，临床常用药物有己烯雌 酚、尼尔 雌 醇、替 勃 龙、分离雌激素等。指南引荐 PMOP 的雌激素疗法，是防治 PMOP 的有效措施，但曾经不是首选治疗措施。

选择性雌激素受体调理药( SEＲMs) SEＲMs 是 与雌激素受体分离后发挥相似或拮抗雌激素的生物 效应的一类药物。雷洛昔芬与雌激素受体分离发挥 了相似雌激素的作用，在临床上用于预防和治 疗 PMOP。雷洛昔芬药物总体保险性良好，但国外研讨 讲演该药有轻度增加静脉栓塞的风险性［14］，国内尚 未见相似报道。因而，阐明书中明白指出患有或既往 患有静脉血栓栓塞性疾病者( VTE) ，包含深静脉血 栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者禁用，且妊娠或备孕、 哺乳期患者禁用。

核因子受体活化因子配体( ＲANKL) 抑止药 ＲANKL 抑止药为特异性 ＲANKL 的完整人源化单克隆抗体，具有减少破骨细胞构成、功用和存活的作用，从而降低骨吸收、增加骨量、改善皮质骨或松质骨的强度。临床用药有迪诺塞麦，已在美国上市，美国食品药物监 督管理局( FDA) 批准其用于治疗有较高骨折风险的 PMOP 和前列腺癌接受雄激素剥夺疗法( ADT) 治疗的 男性骨质疏松症患者［15 － 17］，目前国内还未上市。

2. 3 骨构成促进剂

2. 3. 1 氟制剂

氟是维持人体生理活动，保障牙齿、骨骼正常的 一种必须微量元素，氟对骨骼的正常发育和矿化起到了促进作用。氟化钠是最早用于治疗绝经后骨质疏 松的骨构成促进药。目前，应用于临床的氟化物是单 氟磷酸谷氨酰胺和钙组成的混合物，其氟离子能够促进成骨细胞构成新骨，钙盐能够使构成的新骨得以矿化，从而恢复丧失的骨量。但该药有一定的药物不良反响，如产生钙化缺陷，因而不适合长期应用。

2. 3. 2 甲状旁腺素相似物( PTHa)

PTHa 是促进骨构成的药物，目前国内曾经上市 的代表药物特立帕肽是一种重组人甲状旁腺激素 1 － 34片段相似物，能进步骨密度( BMD) ，降低椎体和 非椎体骨折发作的风险，有效治疗绝经后严重骨质疏松［18］。2017 年，WANG 等［19］的一项特立帕肽与阿仑 膦酸纳治疗 PMOP 的 ＲCT 荟萃剖析表明: 特立帕肽显 著增加腰椎 BMD 和股骨颈 BMD 的水平，椎骨骨折发 生率降低 51% 。同时指南也倡议特立帕肽用于男性 骨质疏松的治疗以降低椎体和非椎体骨折风险［20］。

特立帕肽的保险性较好，常见药物不良反响为恶 心、肢体疼痛、头痛和眩晕。固然在动物实验中发现 长期给药会增加大鼠骨肉瘤的发作率，但是美国上市 7 年间的人骨肉瘤监测未发现与特立帕肽应用有明显 因果关系［21］。为了保险起见，将特立帕肽用药疗程限制在 24 个月之内，并且停药后倡议序贯运用抗骨吸收药物。 基于特立帕肽潜在诱发骨肉瘤的风险，由法国 Ipsen 公司研制的新药阿巴洛肽( Abaloparatide) 曾经 于 2017 年 4 月获 FDA 批准上市［22］，用于治疗有高骨 折风险的 PMOP 患者，目前国内还未上市。

2. 3. 3 雄激素和蛋白异化剂

绝大多数老年男性骨质流失的重要要素之一就 是雄激素的减少，因而能够用雄激素治疗男性骨质疏 松，能够促进骨胶原的合成，从而刺激骨的构成。

蛋白异化剂是一类拟雄性激素的人工合成的甾体激素，俗称“兴奋剂”，有减少骨吸收，增强骨构成的作用，是一种正性骨构成药物，但是由于其雄性化、引 起低密度脂蛋白升高以及影响肝功用等药物不良反 应，目前临床上极少将蛋白异化剂用于治疗骨质疏 松症。

2. 4 其他机制类

锶盐 雷奈酸锶在我国国度药品监视管理局 批准的顺应证为治疗 PMOP 以降低椎体和髋部骨折的风险性。雷奈酸锶最常见的药物不良反响为胃肠道反响，但是 2013 年 4 月，欧洲药品管理局 ( EMA) 提示雷奈酸锶会严重增加心脏问题的发作风险，所以限制了其运用。目前该药适用于不能耐受其他药物的患者; 同时对长期运用骨转换抑止药的患者也能起到很好的疗效，特别是曾经发作骨折 的绝经后女性 患 者［23 － 24］。值得留意的是，雷奈酸锶不宜与钙、牛奶、牛奶衍生物和其他食物同时服用，会影响药物吸收，应当在两餐之间服用或者睡前服用。

维生素 K2相似物四烯甲萘醌是维生素 K2的一 种同型物，目前被作为绝经后骨质疏松伴有骨折风险 的二线治疗药物。日本一项包含 4378 例的 ＲCT 表 明［25］，四烯甲萘醌治疗后患者椎体骨折的发作率有 所降落。

2. 5 中药治疗骨质疏松

中药中以滋补肝肾、养肾健脾、活血化瘀为主要效果的中药材有淫羊藿、杜仲、丹参、牛膝、地黄、续 断、龟甲、鹿茸等。中药复方制剂依据效果作用不同， 可分为滋补肝肾方，健脾补肾方和活血化瘀、行气止 痛方。滋补肝肾的代表方剂为六味地黄丸，健脾补肾 的代表方剂为补中益气汤加减方，活血化瘀、行气止 痛的代表方剂为独活寄生汤。

王薇等［26］的 Meta 剖析研讨表明，中成药仙灵骨 葆胶囊( 以淫羊藿和补骨脂为主要成分) 关于 BMD 的 提升最大，治疗骨质疏松症的临床疗效最佳; 壮骨强筋片( 以熟地黄和杜仲为主要成分) 治疗骨质疏松症综合疗效也有所表示; 鹿茸健骨胶囊( 以鹿茸和制首乌为主要成分) 疗效最差。

2. 6 其他骨质疏松治疗药物

他汀类药物 早在 2000 年就有国外研讨表明， 他汀类药物能够降低骨折的发作率。史岩等［27］研讨显现，辛伐他汀可促进骨髓间充质干细胞向破骨细胞 分化，提示辛伐他汀中很可能是经过促进 BMSCs 向成 骨分化发挥抗骨质疏松性骨折的治疗作用。

总的来说，关于患有骨质疏松症和心脑血管疾病的中老年， 应用他汀常常有更好的疗效，但是合适给药剂量、给 药途径、用药疗程如何选择还需求进一步的实验和临 床研讨。

新型治疗药物 2019 － 04 － 09，治疗具有高骨折风险的绝经后妇女骨质疏松症患者的新型药物 Evenity( Ｒomosozumab) 经 FDA 批准在美国上市。这是第 1 款也是独一具有进步骨构成和降低骨吸收双重作用的药物。Evenity 是一种分离硬化蛋白的单克 隆抗体，其能够显著改善脊柱和髋部的骨密度［28］。此外，与特立帕肽相比，Evenity 关于增强在脊柱和髋 关节强度方面有更显著的效果［29］。

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讨论

与其他国度相比，我国骨质疏松的治疗指南仍不 够完善，缺乏单独类型的骨质疏松指南，如没有 PMOP 单独的诊疗指南，所以仍需求我国的相关专家分离我国国情进一步研讨并制定专病的临床指南。

目前，在骨质疏松症的药物治疗中，钙剂与维生素的 D 的弥补依旧是治疗的基石。双膦酸盐依然是骨质疏松症治疗的一线用药，但需关注其长期运用潜在的药物不良反响，针对各种类型的患者，非膦酸盐类药物也起到了很好的二线治疗作用。各种具备全新机制的新药陆续上市，如组织蛋白酶 K 抑止药、硬化蛋白单克隆抗体等将为骨质疏松症药物治疗提供更多选择［30］。在新药的临床应用中关注疗效的同时，应警惕新的、严重的药物不良反响的发作，做好监测与上报工作。

参考文献

中国临床药理学杂志 第 36 卷 第 5 期 2020 年 3 月

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