Ⅳ 期原发性肺癌中国治疗指南（2023 年版）

摘 要

原发性肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2016年中国肺癌新发病例约82.8万例，死亡病例约65.7万例。 由于缺乏有效的早期发现伎俩，招致大部分肺癌患者就诊时已是Ⅳ期。

以全身治疗为主的综合治疗是Ⅳ期肺癌患者的治疗准绳，化疗是治疗Ⅳ期肺癌的基石，但疗效不佳。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗的飞速展开，Ⅳ期肺癌的治疗理念在不时发作变更，患者的治疗效果得到了很大改善。

为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新停顿，进一步进步中国Ⅳ期肺癌的规范化诊疗水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家编写了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》。

【 关键词】肺肿瘤；诊断；治疗；规范

原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。国度癌症中心发布的数据显现，2016年中国新发肺癌病例约为82.8万例，发病率为59.89／10万，居恶性肿瘤发病率第１位；其中男性新发病例55.0万例，发病率为77.64／10万，居恶性肿瘤发病率第１位；女性新发病例27.8万例，发病率为41.26／10万，居恶性肿瘤发病率第2位。2016年中国肺癌死亡人数约为65.7万例，死亡率为47.51／10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；其中男性死亡病例45.5万例，死亡率为64.21／10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；女性死亡病例20.2万例，死亡率为29.99／10万，居恶性肿瘤死亡率第1位。

国际肺癌研讨协会（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）2017年制定了第8版肺癌TNM分期。美国医疗保险监视、盛行病学和最终结果数据库显现，在初诊时约57%的肺癌患者曾经发作了远处转移。中国2012—2014年肺癌盛行病学调查数据显现，在2382例肺癌患者中，初诊时ⅢB～Ⅳ期患者占比46.6%。上海市2002—2006年诊断的肺癌患者中，Ⅳ期患者5年生存率为5.27%。前瞻性临床研讨结果显现，2015—2017年中国部分晚期和（或）晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的中位总生存时间（overall survival, OS）为23.2个月。回想性临床研讨显现，2011—2018年在中国医学科学院肿瘤医院诊治的358例普遍期小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者的中位OS为14个月。因而，Ⅳ期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗范畴研讨停顿最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金规范，基于遗传特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时期，2015年WHO发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比，其中一项最主要的变更就是在Ⅳ期肺癌患者的个体化治疗战略中强调了分子遗传学的作用。近年来，中国新药研发不时展开，以细胞程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）和细胞程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）为靶点的免疫检查点抑止剂开辟了肺癌的免疫治疗，取得了令人注目的成果。为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新停顿，进一步规范和进步我国Ⅳ期肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家对《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》的内容中止了更新，编写了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》。

一

临床表示

Ⅳ期肺癌患者可呈现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可呈现喉返神经压榨、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改动招致的临床病症。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可惹起相应器官转移的临床表示。另外，部分患者可呈现副肿瘤综合征，包含库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增殖性骨关节病等，以至有少数患者以恶液质状态为首发表示。

二

体魄检查

除肺癌部分侵犯和远处转移招致的体征外，部分Ⅳ期肺癌患者可呈现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和声音嘶哑等征象。体检发现声带麻木、上腔静脉阻塞综合征和霍纳氏综合征等表示时，需警惕肺癌部分侵犯及转移。如患者呈现皮下结节和锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移；呈现下肢错误称性肿胀或压痛需留意能否存在下肢深静脉血栓，并警惕肺栓塞的发作。

三

辅助检查

（一）实验室检查

1. 普通检查：患者在治疗前，应行血常规、肝肾功用等实验室检查，必要时行甲状腺功用和心肌标记物检查，以评价患者的身体状况以及能否适于采取相应的治疗措施。关于行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功用检测以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病检查，以明白能否存在相应传染性疾病病原携带或疾病状态。

2. 肿瘤标记物：肺癌相关的血清肿瘤标记物包含癌胚抗原、糖类抗原（carbohydrate antigen, CA）125、CA153、CA19-9、细胞角蛋白片段19和鳞状上皮细胞癌抗原等。SCLC具有神经内分泌特性，与促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A（chromogranin A, CgA）等相关，可作为监测治疗反响和早期复发的辅助指标，分离检测可进步其在临床应用中的灵活度和特异度。

3. 血清表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变检测：与肿瘤组织比较，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）中EGFR基因突变检测具有高特异度。IGNITE、IPASS和IFUM研讨的特异度分别为100%、99.8%和97.2%，但灵活度相对较低，分别为43.1%、65.7%和49.6%。欧洲药品管理局2014年9月25日批准，当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为弥补标本评价EGFR基因突变状态，以明白可能从吉非替尼治疗中获益的NSCLC患者。中国国度食品药品监视管理局（Chinese Food and Drug Administration, CFDA）于2015年2月13日批准吉非替尼阐明书中止更新，在引荐一切NSCLC患者的肿瘤组织均应中止EGFR基因突变检测基础上，弥补了假如肿瘤标本不可评价，可运用从血液（血浆）标本中取得的ctDNA中止评价，以明白最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因而，血液（血浆）标本检测ctDNA评价EGFR基因突变状态是选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑止剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治疗的弥补检测伎俩。

（二）影像学检查

肺癌的影像学检查措施主要包含X线胸片、CT、MRI、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography, PET-CT）等措施，主要用于Ⅳ期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评价等。

1. 胸部X线检查：胸部X线由于分辨率低，容易构成误诊和漏诊，因而，目前不引荐胸部X线作为Ⅳ期肺癌治疗前后的常规检查措施。

2. 胸部CT检查：胸部CT关于Ⅳ期肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常用的影像检查措施。无忌讳证的患者普通应予静脉碘对比增强，以区别肿瘤病灶与临近的血管和软组织、察看大血管受侵等。倡议用螺旋CT常规以5 mm层厚扫描；若需求行大血管、气道、肺病变多平面重组和三维重建以及药物临床实验需求精确疗效评价，倡议加做≤1.25 mm连续层厚重建（CT薄层重建）。关于疗效评价，常规需求在固定的窗宽和窗位（如肺窗或者纵隔窗）丈量病灶。

3. MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔能否受侵，显现肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。关于有注射碘造影剂忌讳证的患者，MRI是察看纵隔、肺门大血管受侵状况及淋巴结肿大的首选检查措施。

4. 超声检查：超声主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液和心包积液抽取时的定位、超声引导下的胸腔或心包积液穿刺引流，亦可用于引导穿刺活检（有肺气或骨骼遮挡分歧适）。

5. 放射性核素骨扫描检查：放射性核素骨扫描是用于判别肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位中止MRI、CT或PET-CT等检查考证，并判别部分转移病变增生或破坏改动及水平。

6. PET-CT检查：PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评价的有效措施。

（三）内窥镜检查

内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包含支气管镜检查、经支气管针吸活检术（trans bronchial needle aspiration, TBNA）、超声支气管镜引导的TBNA、经支气管肺活检术、支气管镜下冷冻活检、电磁导航支气管镜、纵隔镜检查和胸腔镜检查。

（四）重要脏器功用检查

1. 骨髓造血功用：大多数化疗药物会对骨髓造血功用构成影响，主要表示为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。在化疗前应该中止血常规检查，以了解骨髓造血功用，依据检查结果判定患者能否能够中止化疗。在化疗过程中应定期监测血常规，依据血常规变更给予恰当的治疗，并调整化疗药物的给药剂量和治疗周期。靶向治疗和免疫治疗药物也会对骨髓造血功用产生不同水平的影响，同样也应予以注重。

2. 心脏功用：心肌标记物、心电图、超声心动图和放射性核素心脏扫描是监测心脏功用的常用检查措施。化疗药物、靶向治疗药物和免疫检查点抑止剂均有可能招致心脏功用损伤，所以Ⅳ期肺癌患者，特别是既往有心脏基础疾病的肺癌患者，应该在治疗开端前中止心脏功用检查，依据检查结果判定患者能否能够中止下一步治疗。在治疗过程中应定期监测心脏功用，依据心功用变更给予相应的处置，并对治疗计划中止调整。

3. 肺功用：外周血氧饱和度、动脉血气剖析和肺功用检查是评价肺功用的常用检查措施。由于原发疾病的影响，Ⅳ期肺癌患者常常会存在一定水平的肺功用损伤，关于曾经有咳嗽、喘憋或呼吸艰难等呼吸道病症的患者，肺功用损伤水平较无病症者愈加明显。在抗肿瘤治疗开端前中止肺功用检查能够辅佐医师了解患者的残存肺功用，依据检查结果判定患者能否能够中止治疗，治疗过程中监测肺功用能够辅佐医师了解治疗药物对肺功用的损伤水平，从而及时调整治疗计划。

4. 肝肾功用：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、内生肌酐肃清率和尿蛋白等是评价肝肾功用的常用指标。多种类型的抗肿瘤药物均可惹起患者肝肾功用的损伤，在抗肿瘤治疗开端前应该中止血生化及尿常规检查来了解患者肝肾功用，依据检查结果判定患者能否能够中止抗肿瘤治疗。在治疗过程中应定期监测肝肾功用，依据肝肾功用检查结果变更给予恰当的治疗，并调整治疗药物的剂量和治疗周期。

5. 内分泌功用：甲状腺功用、肾上腺功用、垂体功用和胰腺功用等相关检查是评价内分泌功用的常用指标。免疫检查点抑止剂如PD-1抑止剂、PD-L1抑止剂或CTLA-4抑止剂等抗肿瘤单克隆抗体均可惹起患者全身内分泌器官的损伤，招致内分泌激素分泌异常，惹起相应的病症。在开端应用免疫检查点抑止剂治疗前，应中止甲状腺功用、肾上腺功用、垂体功用和胰腺功用等相关检查，了解患者内分泌功用状态，依据检查结果判定患者能否能够中止免疫检查点抑止剂治疗。在治疗过程中应定期监测上述指标，依据检查结果调整治疗计划，假如患者内分泌功用呈现异常，应中止相应处置。

（五）其他检查技术

痰和肺泡灌洗液及浆膜腔积液细胞学检查、经胸壁肺内肿物及纵隔肿瘤穿刺针吸活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结和皮下转移结节活检术是Ⅳ期肺癌诊断的重要措施。

四

病理诊断

（一）标本固定规范

运用4%甲醛固定液，避免运用含有重金属的固定液，固定液量应大于等于所固定标本体积的10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜＞30 min。活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为6～24 h，手术切除标本的固定时间为12～48 h。不同类型细胞学标本制片固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜＜15 min，或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和措施可依照阐明书中止操作。一切细胞学标本应尽量制造甲醛固定石蜡包埋细胞学蜡块。将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标本制造蜡块流程。

（二）标本大致描画及取材请求

活检标本核对无误后将送检组织全部取材。

（三）取材后标本处置准绳和保存时限

取材剩余组织保存在规范固定液中，并一直坚持充沛的固定液量和甲醛浓度，以备在病理诊断讲演签发后接到临床反响信息时复查大致标本或弥补取材。剩余标本处置的时限倡议在病理诊断讲演签发1个月后，未接到临床反响信息，未发作因外院会诊意见分歧而请求复审等情形后，由医院自行按相关流程处置。

（四）组织病理诊断

小的组织标本用于肺癌病理诊断主要处置有无肿瘤及肿瘤类型，关于形态不典型或晚期不能手术的患者，病理诊断需分离免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）染色尽可能中止亚型分类，尽量避免运用NSCLC-非特殊类型的诊断。

（五）病理讲演内容

临床信息包含姓名、性别、年龄、病历号、送检科室、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大致描画内容包含标本类型、肿瘤大小、与支气管或胸膜的关系、其他随同病变或多发病变、切缘。诊断内容包含肿瘤部位、组织学亚型。

（六）IHC和特殊染色

腺癌与鳞状细胞癌（鳞癌）鉴别的IHC标记物宜选用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6。神经内分泌肿瘤标记物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有1种神经内分泌标记物明白为阳性，阳性细胞数应＞10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。细胞内黏液物质的鉴别宜中止黏卡、AB-PAS特殊染色，可疑累及胸膜时应中止弹力纤维特殊染色确认。

（七）分子病理检测

关于Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌患者，应在诊断的同经常规中止EGFR基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因、ROS1融合基因、RET融合基因、MET基因14号外显子腾跃突变、BRAF基因V600突变、NTRK融合基因、KRAS基因突变、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）基因突变、MET基因扩增、PD-L1蛋白表白、HER-2蛋白表白等分子检测。二代基因测序（next generation sequencing, NGS）技术能够一次性中止多个基因变异的同时检测。

1. EGFR基因突变检测

引荐一切病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者中止EGFR基因突变检测，倡议关于小的组织标本或不吸烟的鳞癌患者也中止检测。

（１）EGFR基因突变检测的标本和处置措施：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基因突变检测的标本类型，倡议优先选择组织标本中止检测，规范处置的组织标本能够满足检测请求。原发灶和转移灶的组织标本均可用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也能够用于EGFR基因突变检测。应规范不同标本的处置措施，组织标本的固定应运用4%甲醛固定液，避免运用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标本普通固定6～24 h，手术切除标本需固定12～48 h。肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核，评价肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域，中止人工切割刮取组织，以保障有足量的肿瘤细胞提取DNA。关于肿瘤细胞数量不达标的样本应重新采集。

（２）EGFR基因突变检测措施：目前，EGFR基因突变最常用的检测措施是扩增阻拦突变系统（amplification refractory mutation system, ARMS）。倡议运用权威机构批准上市的EGFR基因突变检测试剂盒。NGS技术能够对Ⅳ期NSCLC患者的肿瘤组织或血液中止多基因检测，其临床应用不只能俭省检测样本，还能够进步检测效率。检测应包含患者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量（如肿瘤细胞数量或百分比）、检测措施和检测结果，同时表明标本接纳日期和讲演日期，由检测员和另一位有阅历的医师审核并出具讲演。检测结果中EGFR基因突变类型应采用国际通用的人类基因组变异协会命名规律命名。

（３）第一代和第二代EGFR-TKI耐药后的分子病理检测：第一代、第二代EGFR-TKI治疗失败的患者，在条件允许的状况下应再次中止肿瘤组织活检，明白病变组织学类型，假如病理为NSCLC，倡议中止EGFR T790M基因突变检测。关于无法获取肿瘤组织的患者，可用外周血提取ctDNA行EGFR T790M基因突变检测，常用措施包含ARMS、Super-ARMS和NGS法等。当没有EGFR T790M基因突变的证据时，可中止其他耐药相关基因的检测，如MET基因扩增、HER-2基因扩增、RET基因融合等。

2. ALK融合基因检测

引荐一切病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者中止ALK融合基因检测。

（1）ALK融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可中止ALK融合基因检测，标本处置的请求与EGFR基因突变检测相同。无论采用哪种标本类型，均应保障足够的肿瘤细胞，尽量扫除非肿瘤组织和细胞。石蜡组织切片厚度普通为（5±1）μm。

（2）ALK融合基因检测措施：目前用于ALK融合基因的检测措施主要有荧光原位杂交（fluorescence insitu hybridization, FISH）、IHC和RT-qPCR等。FISH能特异和灵活地检测出ALK融合基因，是目前检测ALK融合基因的经典措施，在克唑替尼上市时被美国食品药品监视管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准为ALK融合基因阳性NSCLC的随同诊断措施。FISH探针包含分别探针和融合探针，分别探针与克唑替尼疗效显现较好的相关性。RT-qPCR能够灵活地检测出已知类型的融合基因。CFDA批准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测分歧性。分别探针标记的FISH技术、经权威机构批准的RT-qPCR及IHC技术平台均可用于ALK融合基因检测，其他IHC检测平台可成为ALK融合基因的初筛伎俩，倡议以FISH或RT-qPCR措施确认。在检测讲演中需求注明检测措施、检测平台，FISH法需求注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例。对患者和标本等信息的请求同EGFR基因突变检测部分。

3. ROS1融合基因检测

引荐一切腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断经常规中止ROS1融合基因检测。关于小活检标本或不吸烟的鳞癌患者也应中止ROS1融合基因检测。目前用于ROS1融合基因的检测措施有：FISH、RT-qPCR和IHC。但ROS1 IHC结果不能直接指导临床用药。ROS1 IHC检测结果阳性的患者，需进一步中止RT-qPCR或FISH检测确认。ROS1融合基因检测的细致措施详见《ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识》。

4. RET融合基因检测

引荐一切腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断经常规中止RET融合基因检测。关于小活检标本或不吸烟的鳞癌患者也应中止RET融合基因检测。此外，还引荐EGFR-TKI或ALK-TKI耐药患者中止RET融合基因检测，以期使这部分患者明白耐药机制，为后续治疗计划选择提供依据。RET融合基因检测措施包含FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。细致措施详见《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》。

5. MET基因14号外显子腾跃突变

引荐一切腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断经常规中止MET基因14号外显子腾跃突变检测。关于小活检标本或不吸烟的鳞癌患者也应中止MET基因14号外显子腾跃突变检测。检测措施包含RT-qPCR、DNA-NGS或RNA-NGS等。细致检测措施详见《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》。

6. BRAF基因突变检测

BRAF基因中一个特定位点（BRAF V600）的突变招致了第600位氨基酸的改动，关于这部分患者，分离应用BRAF抑止剂和MEK抑止剂的疗效较好。目前用于BRAF基因突变检测的常用措施有3种，ARMS-PCR、Sanger测序法（请求最大水平的肿瘤富集）和NGS法。固然一些学者曾经运用并考证了上述措施，但还需求愈加普遍的考证。

7. NTRK融合基因检测

NTRK基因家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，当NTRK基因与另外一个不相关的基因融合在一同，TRK蛋白将处于持续生动状态，引发下游信号通路永世性级联反响。与我们熟知的ALK、ROS1基因融合的检测措施相似，目前可用于NTRK融合基因的检测措施有4种，分别为FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。其中，NGS技术能够检测到大范围的变更，但是基于DNA的NGS可能对NTRK1和NTRK3融合基因的检测才干相对缺乏。

8. KRAS基因突变检测

KRAS基因突变中最常见的突变位点是第12号外显子。存在KRAS基因突变的NSCLC患者预后较差，且EGFR-TKI的疗效也降低。目前用于KRAS基因突变检测的常用措施有3种，直接测序法、ARMS-PCR和NGS法。

9. HER-2基因突变检测

NSCLC患者的HER-2基因突变主要发作在蛋白酪氨酸激酶结构域的20号外显子的插入突变。HER-2基因突变检测可用ARMS-PCR或NGS法等，细致检测措施详见《非小细胞肺癌HER2基因变异临床诊疗理论专家共识》。

10. MET基因扩增检测

MET基因位于人类7号染色体长臂上，MET基因扩增即MET拷贝数扩增，包含染色体多体和部分区域基因的扩增。FISH是当前MET基因扩增的规范检测措施，NGS法也可用于MET基因扩增的检测，细致检测措施详见《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》。

11. PD-L1表白检测

PD-L1表白水平与PD-1/PD-L1抑止剂治疗的疗效相关。PD-L1检测标本类型可分为手术切除和活检标本，目前引荐的PD-L1检测措施为IHC。IHC措施检测PD-L1表白水平在临床推行及应用方面存在一定艰难，如不同PD-1/PD-L1抑止剂需求不同的PD-L1 IHC试剂盒中止检测，不同的PD-L1 IHC检测试剂盒评价规范、阈值、检测平台有所差别等。目前，FDA批准的PD-L1试剂盒包含Dako公司研发的22C3和28-8以及Ventana公司研发的SP263和SP142。国度药品监视管理局（National Medical Products Administration,NMPA）已分别批准上述PD-L1检测试剂盒上市。2022年3月11日，NMPA批准我国首款国产PD-L1随同诊断试剂盒（PD-L1 E1L3N）上市，可用于体外定性检测经10%中性缓冲福尔马林固定石蜡包埋NSCLC组织切片中PD-L1蛋白的表白状况，用于辅助鉴别可运用帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者。肺癌免疫治疗中的PD-L1检测请参考《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》。

中止分子病理检测时，肿瘤组织标本的处置和质量控制均应由有阅历的病文科医师担任，一切标本均应在尽量短的时间内中止检测，在中止切片时应有措施避免不同患者的病理组织间的交叉污染。

五

肿瘤分期

1. NSCLC：目前，NSCLC的分期采用IASLC 2017年第8版分期规范。第8版分期规范中Ⅳ期肺癌的定义为任何T，任何N和M1a/b/c。M1a包含胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）以及对侧肺叶呈现独立性的单个或多个转移癌结节，M1b包含胸腔外单个器官的孤立转移（包含单个非区域淋巴结的转移），M1c包含胸腔外单个器官的多发转移或胸腔外多个器官的转移。

2. SCLC：目前，SCLC的分期可采用美国退伍军人肺癌协会提出的局限期和普遍期分期措施。局限期为肿瘤局限于一侧胸腔、同侧肺门、双侧纵隔、同侧锁骨上区，且除外恶性心包积液或恶性胸腔积液等状况，即一切肿瘤体积能够被一个放射野所包含。普遍期为病变超出同一侧胸腔，包含恶性胸腔积液、心包积液及远处转移。近年来IASLC倡议，SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，普遍期患者均为Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c），或者T3～4期（T3：肿瘤＞5 cm且≤7 cm；直接侵犯以下任何一个器官：胸壁、膈神经、心包；同一肺叶呈现独立性的单个或多个癌结节；契合以上任何一个条件即为T3期。T4：肿瘤＞7 cm；无论大小，侵犯以下任何1个器官：纵隔、膈肌、心脏、大血管、喉返神经、隆突、气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内独立性的单个或多个癌结节）由于肺部多发癌结节或肿瘤（癌结节）体积太大而不能包含在一个可接受的映照野中，关于这部分T3～4期患者，内科治疗准绳同普遍期。

六

治疗

（一）治疗准绳

Ⅳ期肺癌应采用以全身治疗为主的多学科综合治疗准绳，依据患者的病理组织学类型、分子遗传学特征和机体状态制定个体化的治疗战略，以期最大水平地延长患者生存时间、控制疾病停顿速度、进步生活质量。

1. Ⅳ期NSCLC的治疗

Ⅳ期NSCLC的治疗准绳是以全身治疗为主的多学科综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明白病理组织学诊断和分子分型，依据检测结果判定治疗计划。近20年来靶向治疗使Ⅳ期NSCLC进入了基于驱动基因变异的个体化精准治疗时期，显著改善了患者的治疗效果和生活质量，近几年免疫检查点抑止剂治疗使Ⅳ期NSCLC患者的长期生存又得到了显著改善。

（１）一线治疗

① 驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：关于EGFR基因敏感突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者，引荐EGFR-TKIs治疗，包含吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。关于ALK融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，引荐ALK-TKIs 治疗，包含克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。关于ROS1融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，引荐克唑替尼或恩曲替尼治疗。关于BRAF基因V600突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者，可选择达拉非尼分离曲美替尼治疗。关于RET融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，可选择塞普替尼治疗。

由于各种缘由，一线治疗无法运用上述相应靶向药物的患者，应当选择含铂（顺铂或卡铂）两药计划化疗，关于无抗血管生成药物治疗忌讳证的患者，能够思索化疗分离贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗；此外，关于BRAF基因V600突变阳性以及RET融合基因阳性的患者，如无免疫治疗忌讳证，还可思索含铂（顺铂或卡铂）两药计划分离免疫检查点抑止剂治疗。在全身治疗有效的基础上针对细致的部分病灶，能够选择恰当的部分治疗措施，以求改善病症、进步生活质量。

② 驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性或ROS1融合基因阴性的Ⅳ期NSCLC患者，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）膂力状况（performance status, PS）评分为0～1分，无论PD-L1表白状态如何，一线引荐治疗计划包含培美曲塞+铂类+帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/替雷利珠单抗/阿替利珠单抗/舒格利单抗/特瑞普利单抗（非鳞癌），或紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类+帕博利珠单抗/替雷利珠单抗（鳞癌），或紫杉醇+卡铂+卡瑞利珠单抗/舒格利单抗/派安普利单抗（鳞癌），或吉西他滨+铂类+信迪利单抗（鳞癌）。假如PD-L1（22C3抗体）肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）≥50％，一线还可引荐帕博利珠单抗单药治疗，假如PD-L1 TPS（22C3抗体）≥1%且<50%，帕博利珠单抗单药治疗作为一线备选计划；假如PD-L1肿瘤细胞（tumor cell, TC）≥50％或PD-L1免疫细胞（immune cell, IC）≥10％（SP142抗体或SP263抗体），一线还可引荐阿替利珠单抗单药治疗。关于各种缘由无法一线应用免疫检查点抑止剂的患者，应当采用含铂（顺铂或卡铂）两药计划化疗；对分歧适铂类药物治疗的患者，可思索非铂类两药分离计划化疗。ECOG PS评分为2分的患者应思索给予非铂单药化疗。关于适合的患者，能够思索化疗分离贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗。ECOG PS评分≥3分的患者不倡议运用细胞毒药物化疗，倡议采用最佳支持治疗。在全身治疗有效的基础上针对细致的部分病灶，能够选择恰当的部分治疗措施，以求改善病症、进步生活质量。

一线治疗终了无停顿的非鳞NSCLC患者可思索培美曲塞或贝伐珠单抗维持治疗,谨慎选择的患者还能够思索培美曲塞分离贝伐珠单抗维持治疗。

（２）二线治疗

① 驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变的Ⅳ期NSCLC患者，假如一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；关于一线应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和达克替尼治疗后耐药且伴EGFR T790M基因突变的患者，首选奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼；关于一线应用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼治疗后停顿的患者，可再次中止基因检测以明白耐药机制，依据检测结果选择相应靶向药物或者全身化疗。

ALK融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，假如一线应用克唑替尼治疗后停顿，二线治疗可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。2017年4月28日，美国FDA批准布格替尼用于克唑替尼无法耐受或耐药后ALK融合基因阳性转移性NSCLC患者的二线治疗顺应证；2020年5月22日，美国FDA批准布格替尼用于治疗ALK融合基因阳性的转移性NSCLC患者。2018年11月2日，美国FDA批准洛拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗或第一和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗顺应证；2021年3月3日，美国FDA批准洛拉替尼的拓展顺应证，用于治疗ALK融合基因阳性的转移性NSCLC患者。目前，NMPA已批准布格替尼和洛拉替尼用于ALK融合基因阳性部分晚期或转移性NSCLC患者的治疗。假如一线应用阿来替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治疗后停顿，二线治疗可选择全身化疗或洛拉替尼；假如一线应用布格替尼或洛拉替尼治疗后停顿，二线治疗引荐应用全身化疗。对ALK-TKIs治疗耐药的NSCLC患者，应尽可能再次中止肿瘤组织活检和基因检测，依据不同的耐药突变制定治疗战略。

ROS1融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，若一线治疗应用克唑替尼或恩曲替尼后停顿，二线治疗倡议全身化疗，或参与临床实验。2022年1月4日，洛拉替尼针对ROS1融合基因阳性晚期NSCLC患者的临床实验申请取得NMPA批准。RET融合基因阳性的患者，若一线应用全身化疗后停顿，二线倡议普拉替尼或塞普替尼治疗。MET基因14号外显子腾跃突变的患者，若一线治疗应用全身化疗后停顿，二线治疗倡议赛沃替尼。BRAF基因V600突变阳性的患者，若一线应用达拉非尼分离曲美替尼治疗，二线倡议全身化疗；若一线应用全身化疗，二线倡议达拉非尼分离曲美替尼治疗。NTRK融合基因阳性患者，若一线应用全身化疗停顿，二线治疗倡议拉罗替尼或恩曲替尼。 EGFR基因20号外显子插入突变阳性的患者，若一线应用全身化疗停顿，二线治疗倡议莫博赛替尼治疗。关于应用相应靶向治疗药物发作寡停顿或中枢神经系统停顿的患者，可继续应用原靶向药物并分离部分治疗。

② 驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：关于驱动基因阴性、一线接受含铂计划化疗后停顿的患者，二线治疗引荐纳武利尤单抗单药、替雷利珠单抗单药或其他化疗计划。

（３）三线治疗

① 驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：关于驱动基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，假如一、二线治疗未接受相应的靶向药物治疗，三线治疗引荐接受相应的靶向药物治疗；假如接受过相应的规范靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后呈现停顿或复发，三线治疗引荐应用安罗替尼。

② 驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：关于驱动基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后呈现停顿或复发的患者，三线治疗引荐安罗替尼。

关于ECOG PS评分为0～2分的Ⅳ期NSCLC患者，在综合评价潜在的治疗风险和获益后，可给予二线治疗未用的治疗计划，如纳武利尤单抗单药、替雷利珠单抗单药、多西他赛或培美曲塞单药治疗等。在全身治疗基础上针对细致的部分病灶，能够选择恰当的部分治疗措施，以求改善病症、进步生活质量。

2. 普遍期SCLC患者的治疗

普遍期SCLC应采用化疗为主的多学科综合治疗。

（１）一线治疗：一线治疗引荐的治疗计划包含：阿替利珠单抗+EC计划（依托泊苷分离卡铂），4周期分离治疗后阿替利珠单抗维持治疗；度伐利尤单抗+EC/EP计划（依托泊苷+顺铂），4周期分离治疗后度伐利尤单抗维持治疗； 斯鲁利单抗+EC计划，4周期分离治疗后斯鲁利单抗维持治疗；EP计划；EC计划。IP计划（伊立替康+顺铂）和IC计划（伊立替康+卡铂）作为可选计划。普通状况尚好、无远处转移或者远处转移控制良好且一线化疗效果较好［完整缓解（complete response, CR）或部分缓解］的普遍期SCLC患者可思索行胸部原发病灶放疗，若确诊时无脑转移，倡议MRI密切随访或预防性全脑映照（prophylactic cranial irradiation, PCI）治疗。假如单纯化疗有效、远处转移病灶得到控制且普通状况尚好者，可行胸部病变放疗；但是关于一线应用免疫分离化疗计划疗效较好的普遍期SCLC患者后续放疗的应用尚无充沛证据。

（２）二线治疗：二线治疗引荐参与临床实验，或依据复发时间选择治疗计划，关于6个月内复发停顿、膂力状况允许的患者，可选择的二线治疗包含伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺等单药治疗；关于6个月后复发停顿的患者，倡议采取原一线计划治疗。但是关于既往应用免疫检查点抑止剂维持治疗6个月后复发或停顿的患者，不引荐重新运用免疫检查点抑止剂分离化疗的计划，可思索单纯化疗。

（３）三线治疗：关于既往至少接受过2种化疗计划治疗后停顿或复发的患者，三线治疗倡议选择安罗替尼。

（二）内科治疗

1. Ⅳ期NSCLC患者的化疗

（１）一线化疗：在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞分离铂类药物是最常见的含铂两药分离化疗计划。关于非鳞NSCLC患者，培美曲塞分离顺铂计划的OS明显优于吉西他滨分离顺铂计划，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批准培美曲塞分离顺铂应用于部分晚期或转移性非鳞NSCLC患者的治疗。紫杉醇（白蛋白分离型）分离卡铂是一个新的一线治疗晚期NSCLC患者的有效计划，Ⅲ期临床实验结果显现，关于晚期肺鳞癌患者紫杉醇（白蛋白分离型）分离卡铂计划的总有效率明显高于紫杉醇分离卡铂计划，而关于非鳞NSCLC患者两个计划的总有效率相似，亚组剖析显现，关于年龄＞70岁的老年患者，与紫杉醇分离卡铂计划比较，紫杉醇（白蛋白分离型）分离卡铂计划显著延长了OS。因而，2012年10月11日美国FDA批准紫杉醇（白蛋白分离型）与卡铂分离应用于晚期NSCLC患者，但目前NMPA尚未批准该药应用于晚期NSCLC患者。2021年10月26日，NMPA将注射用紫杉醇聚合物胶束按2.2类创新药（国内外均无的创新剂型）做为一线分离铂类治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的顺应证批准，与紫杉醇分离顺铂计划比较，注射用紫杉醇聚合物胶束分离顺铂无论是总有效率，还是鳞癌亚组和非鳞NSCLC亚组的有效率，以及全组中位PFS在Ⅲ期临床研讨结果均具有统计学意义的显著进步，且无需抗过敏预处置，不良反响在剂量大幅升高的状况下也没有增加。目前NSCLC患者常用的一线化疗计划见表1。

（２）维持治疗：对一线化疗抵达疾病控制（CR＋部分缓解＋疾病稳定）的Ⅳ期NSCLC患者，可选择维持治疗。依照能否沿用一线化疗计划中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。能够用于同药维持治疗的化疗药物有培美曲塞（非鳞癌）、吉西他滨，换药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌）。培美曲塞用于Ⅳ期非鳞NSCLC换药维持治疗的研讨结果显现，一线含铂两药计划化疗后培美曲塞维持治疗可延长无停顿生存时间（progression-free survival, PFS）和OS，Ⅳ期非鳞NSCLC患者培美曲塞分离顺铂化疗后培美曲塞同药维持治疗较安慰剂明显延长OS。另外，部分患者在培美曲塞基础上分离贝伐珠单抗中止维持治疗生存获益显著，详见后文抗血管生成治疗部分。

（３）二线和（或）三线化疗：二线化疗可选择多西他赛或吉西他滨，关于非鳞NSCLC患者可选择培美曲塞。三线治疗可选择参与临床实验或给予最佳支持治疗。

2. 普遍期SCLC患者的化疗

（１）一线化疗：SCLC的生物学特性不同于其他组织学类型的肺癌，诊断时局限期患者占1/3，普遍期患者占2/3。化疗是普遍期SCLC最主要的治疗伎俩，是普遍期SCLC患者的一线规范治疗。关于ECOG PS评分为0～2分者，引荐的一线化疗计划有EP、EC、IP或IC计划。临床实验结果显现，关于未经治疗的普遍期SCLC患者，IP计划的疗效不劣于EP计划。普遍期SCLC、ECOG PS评分为3～4分者，可在最佳支持治疗的基础上，依据患者的肿瘤状况、体能状态、患者及家眷的意愿等中止综合剖析，权衡利害，谨慎地选择治疗计划，可能的选择包含单药化疗、减少剂量的分离化疗、必要时分离部分放疗等。ECOG PS评分为3～4分、体重降落、病变普遍以及乳酸脱氢酶升高等常常提示预后差。一线化疗后，假如全身播散病灶少、治疗后疾病控制良好、ECOG PS评分为0～2分者，经选择的患者可中止胸部放疗；一线治疗达CR、ECOG PS评分为0～2分者，可思索PCI。目前SCLC常用的一线化疗计划见表2。

3. 抗血管生成药物治疗

（１）重组人血管内皮抑素：Ⅲ期临床实验结果显现，在长春瑞滨分离顺铂计划一线化疗的基础上分离重组人血管内皮抑素，能显著进步晚期NSCLC患者的有效率，延长中位至疾病停顿时间，两组患者之间的不良反响差别无统计学意义。2006年7月24日CFDA批准重组人血管内皮抑素分离长春瑞滨和顺铂用于晚期NSCLC患者的治疗。

（２）贝伐珠单抗：ECOG 4599研讨和BEYOND研讨结果均显现，在紫杉醇分离卡铂计划一线化疗的基础上，分离贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗中止维持治疗，能显著延长晚期非鳞NSCLC患者的PFS和OS。2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗分离卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。2018年10月29日，基于国内多项贝伐珠单抗分离化疗用于晚期非鳞NSCLC患者的回想性真实世界研讨结果，NMPA批准贝伐珠单抗与铂类为基础的分离化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。AVAPERL研讨结果显现，培美曲塞分离顺铂和贝伐珠单抗治疗4个周期后用培美曲塞分离贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持能明显延长患者的PFS（分别为7.4和3.7个月， P <0.01），但OS差别无统计学意义（分别为17.1和13.2个月， P =0.29）。除此之外，ECOG-ACRIN 5508和COMPASS（WJOG5610L）研讨结果也均显现培美曲塞分离贝伐珠单抗维持治疗较贝伐珠单抗单药，PFS显著延长，而OS差别无统计学意义。但是COMPASS（WJOG5610L）研讨的亚组剖析结果显现，EGFR基因野生型NSCLC患者，培美曲塞分离贝伐珠单抗较贝伐珠单抗单药维持治疗显著延长OS（ HR ＝0.82，95% CI ：0.68～0.99， P =0.02）。一项荟萃剖析结果显现，培美曲塞分离贝伐珠单抗维持治疗与培美曲塞单药或贝伐珠单抗单药对比，PFS（ HR =0.74, 95% CI ：0.69～0.80, P <0.00001）和OS（ HR =0.91, 95% CI ：0.83～0.99, P =0.02）均显著延长；亚组剖析结果显现，年龄<65岁、ECOG评分0分、不吸烟患者的生存获益更显著。NMPA曾经批准8款国产贝伐珠单抗生物相似药（QL1101、IBI305、LY01008、BP102、BAT1706、MIL60、TAB008、HLX04）上市。

（３）安罗替尼：ALTER 0303研讨结果显现，关于晚期NSCLC患者三线及以上治疗，与安慰剂组比较，安罗替尼组的PFS和OS显著延长。2018年5月9日，CFDA批准安罗替尼上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后呈现疾病停顿或复发的部分晚期或转移性NSCLC患者的治疗。关于EGFR基因敏感突变阴性或ALK融合基因阴性、既往接受过至少2种系统化疗后呈现疾病停顿或复发的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性、接受过相应的规范靶向药物治疗、且接受过2种系统化疗后呈现疾病停顿或复发的晚期NSCLC患者，三线治疗引荐安罗替尼。关于普遍期SCLC患者，ALTER 1202研讨结果显现，与安慰剂比较，安罗替尼能显著改善既往接受过至少二线化疗的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日，NMPA批准安罗替尼用于既往至少接受过2种化疗计划治疗后疾病停顿或复发的SCLC患者的治疗。

4. EGFR-TKIs

EGFR基因是目前肺癌研讨最多的分子靶点。EGFR基因敏感突变（19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变）在白种人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中的发作率约为23%。PIONEER研讨结果显现，在亚裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突变（包含EGFR18、19、20和21外显子29个突变类型）发作率为51.4%，其中单纯敏感突变（18外显子G719X突变、19外显子缺失及21外显子L858R和L861Q突变）发作率为46.3%，其他为单纯耐药突变（20外显子T790M和S768I突变及20外显子插入突变）或耐药突变和敏感突变共存。中国人群单纯EGFR基因敏感突变发作率为46.7%。一项采用外周血NGS检测中国晚期肺腺癌EGFR基因突变状态的研讨结果显现，20%的患者存在多重EGFR基因突变，14%的患者伴有EGFR T790M基因突变。EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的规范一线治疗选择，NMPA曾经批准上市的EGFR-TKIs见表3。

（１）一线治疗：IPASS、First-SIGNAL、WJTOG 3405、NEG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研讨结果均显现，关于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，与规范一线化疗计划比较，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼）在PFS、生活质量和耐受性方面都具有显著的优势。ARCHER 1050及FLAURA研讨结果显现，达克替尼及奥希替尼较第一代EGFR-TKIs（吉非替尼／厄洛替尼）明显延长患者的PFS和OS。AENEAS研讨和FURLONG研讨结果均显现，关于EGFR 19号外显子缺失突变和EGFR L858R突变的晚期NSCLC患者，阿美替尼和伏美替尼较吉非替尼明显延长患者的PFS。因而，NMPA先后批准吉非替尼（2011年2月22日）、埃克替尼（2014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27日）、厄洛替尼（2017年5月22日）、达克替尼（2019年5月15日）、奥希替尼（2019年8月31日）、阿美替尼（2021年12月16日）和伏美替尼（2022年6月30日）用于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。关于具有原发EGFR T790M耐药基因突变的晚期NSCLC患者，一线也能够应用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼治疗。

（２）维持治疗：SATURN、INFORM、EORTC08021研讨比较了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）与安慰剂对一线含铂两药计划化疗后疾病控制患者中止维持治疗的疗效，结果显现，EGFR-TKIs组中位PFS优于对照组。因而，关于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，假如一线化疗后病情无停顿，能够选择EGFR-TKIs中止维持治疗。

（３）二线和（或）三线治疗：BR21和INTEREST研讨结果确立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC患者二线和（或）三线治疗中的位置。ICOGEN研讨将埃克替尼与吉非替尼中止头对头比较，结果显现，埃克替尼组患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼组，但是埃克替尼组的药物相关不良反响更低；亚组剖析结果显现，埃克替尼或吉非替尼关于EGFR基因敏感突变NSCLC患者的PFS和OS显著优于野生型患者。因而，关于EGFR基因敏感突变的患者，假如一线、二线和维持治疗时未应用EGFR-TKIs，二线和（或）三线治疗应优先应用EGFR-TKIs。

（４）第一代、第二代EGFR-TKIs耐药后的治疗：EGFR-TKIs取得性耐药的机制复杂，包含EGFR T790M基因突变、MET基因扩增、PI3K基因突变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等，其中约50%的患者耐药是由于EGFR T790M基因突变惹起的。但仍有一些患者的耐药机制尚不分明，因而，有条件的患者在疾病停顿时应再次中止肿瘤组织活检，并中止病理组织学和相关基因检测，以明白耐药性质。2017年3月24日，CFDA批准奥希替尼治疗第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFR T790M基因突变的NSCLC患者。此外，多个国产第三代EGFR-TKI在第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFR T790M阳性的NSCLC治疗中也显现出良好的疗效。APOLLO研讨结果显现，阿美替尼治疗第一代或第二代EGFR-TKI治疗后停顿的EGFR T790M阳性的NSCLC，ORR为68.9%，中位PFS为12.3个月，且保险性良好。2020年3月18日，NMPA批准阿美替尼用于既往经EGFR-TKI治疗停顿且EGFR T790M突变阳性的部分晚期或转移性NSCLC患者。伏美替尼用于经第一代或第二代EGFR-TKI治疗后EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC患者，ORR为 74.1%，中位PFS为9.6个月，且保险性良好。2021年3月3日，NMPA批准伏美替尼用于既往经EGFR-TKI治疗停顿且EGFR T790M突变阳性的部分晚期或转移性NSCLC患者。

关于无EGFR T790M基因突变、病情快速停顿的患者可中止化疗。此外，信迪利单抗分离贝伐珠单抗生物相似药分离培美曲塞和顺铂用于第一至第三代EGFR-TKIs耐药后的晚期非鳞NSCLC患者相关于单纯化疗，PFS获益显著。2021年12月24日，NMPA正式受理了信迪利单抗分离贝伐珠单抗生物相似药及化疗治疗经EGFR-TKIs治疗失败的EGFR基因突变阳性的部分晚期或转移性非鳞状NSCLC的新顺应证上市申请；病情迟缓停顿或部分停顿者，可继续EGFR-TKIs治疗分离部分治疗。针对其他耐药机制治疗的研讨正在中止中。

5. ALK-TKIs

ALK融合基因是肺癌的另一个重要治疗靶点。在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性的发作率约为5%，中国NSCLC患者约为3%～11%。NMPA曾经批准上市的ALK-TKIs见表4。

（１）一线治疗：克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1001研讨、PROFILE1005研讨、PROFILE1007研讨、PROFILE1014和PROFILE1029研讨结果均显现，克唑替尼关于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的疗效战争安性。2013年1月22日，CFDA批准克唑替尼用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。ALEX和ALESIA研讨结果均显现，第二代ALK-TKI阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS明显优于克唑替尼。2018年8月15日，CFDA批准阿来替尼用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。ALTA-1L研讨结果显现，与克唑替尼比较，布格替尼显著进步ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的2年无停顿生存率，基线伴脑转移患者的颅内2年无停顿生存率也显著进步；其中，亚洲患者的中位PFS和颅内PFS较克唑替尼组也显著延长。2022年3月24日，NMPA批准布格替尼上市，用于ALK融合基因阳性的部分晚期或转移性NSCLC患者的治疗。CROWN研讨结果显现，与克唑替尼比较，洛拉替尼显著延长ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者一线治疗的中位PFS，基线伴脑转移患者的中位PFS也显著延长。2022年4月29日，NMPA批准洛拉替尼上市，用于ALK融合基因阳性的部分晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

关于一线接受阿来替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治疗失败、病情快速停顿的患者，应尽可能再次中止肿瘤组织活检并中止病理组织学检查和基因检测，依据不同的ALK耐药突变制定治疗战略，可中止化疗或洛拉替尼治疗；病情迟缓停顿或部分停顿者，除化疗或洛拉替尼治疗外，还能够继续原来的靶向药物治疗分离部分治疗。洛拉替尼的Ⅱ期临床研讨结果显现，洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的ORR为90%，作为克唑替尼耐药后二线或克唑替尼及系统化疗均耐药后三线治疗的ORR为69.5%，作为2～3种ALK-TKIs及系统化疗均耐药患者后线治疗的ORR为38.7%。2018年11月2日，美国FDA批准洛拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗或第一代和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗。2022年4月29日，NMPA批准洛拉替尼用于ALK融合基因阳性的部分晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

关于一线接受布格替尼或洛拉替尼治疗后病情快速停顿的患者能够中止化疗；病情迟缓停顿或部分停顿的患者，能够继续ALK-TKIs治疗分离部分治疗。

6. 其他靶点的靶向治疗

（1）ROS1融合基因：大约1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC患者的ORR约为70%，PFS为15.9～19.3个月。2017年9月23日，CFDA批准克唑替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。恩曲替尼在ROS1融合基因阳性NSCLC患者的治疗中取得了突破性停顿，ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2临床研讨的汇总结果显现，在53例部分晚期或转移性ROS1融合基因阳性NSCLC患者中，恩曲替尼治疗的ORR为77.0%，中位PFS为19.0个月，中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为24.6个月，颅内ORR为55.0%。2019年8月23日，美国FDA批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，2022年8月15日，NMPA批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性的部分晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

（2）RET融合基因：RET基因融合在NSCLC患者中的发作率为1.4%～2.5%。ARROW研讨结果显现，RET抑止剂普拉替尼在RET融合基因阳性NSCLC患者中显现出良好疗效，其中关于初治的RET融合基因阳性NSCLC患者，ORR为70%，中位PFS为9.1个月；关于经治RET融合基因阳性NSCLC患者，ORR为61%，中位PFS为17.1个月。2021年3月24日，NMPA批准普拉替尼上市，用于既往接受过含铂化疗的RET融合基因阳性的部分晚期或转移性NSCLC患者的治疗。2022年10月13日，NMPA正式受理普拉替尼申请的拓展顺应证，即一线治疗部分晚期或转移性RET融合基因阳性的NSCLC患者。针对中国实体瘤患者的LIBRETTO-321研讨结果显现，RET抑止剂塞普替尼治疗RET融合基因阳性NSCLC患者的ORR为66%，中位PFS尚未抵达。2022年10月8日，NMPA批准塞普替尼上市，用于治疗RET融合基因阳性的部分晚期或转移性NSCLC成人患者、需求系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者以及需求系统性治疗且放射性碘难治（假如放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合基因阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。

（3）MET基因14号外显子腾跃突变：MET基因14号外显子腾跃突变在NSCLC患者中的发作率为3%～4%。一项Ⅱ期临床研讨归入了70例部分晚期或转移性MET基因14号外显子腾跃突变阳性的肺肉瘤样癌或其他类型的NSCLC患者，赛沃替尼治疗的ORR为42.9%，DCR为82.9%，中位PFS和中位OS分别为6.8和12.5个月。2021年6月22日，NMPA批准赛沃替尼上市，用于含铂化疗后疾病停顿或不耐受规范含铂计划化疗的MET基因14号外显子腾跃突变阳性的部分晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

（4）BRAF V600基因突变：BRAF基因突变在NSCLC患者中的发作率大约为2%～4%，其中不到一半的患者为BRAF V600突变。一项Ⅱ期临床研讨结果显现，达拉非尼分离曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变阳性晚期NSCLC患者的ORR为64%，中位PFS为14.6个月，中位OS为24.6个月。2022年世界肺癌大会讲演了我国的注册临床研讨结果，达拉非尼分离曲美替尼的ORR为75%。2022年3月24日，NPMA批准达拉非尼分离曲美替尼用于BRAF V600突变阳性的晚期NSCLC患者的治疗。

（5）NTRK融合基因：NTRK基因融合在肺癌等实体瘤中的发作率低于1%。拉罗替尼用于NTRK融合基因阳性的实体瘤患者，ORR为75%，1年无停顿生存率为55%。另外一项159例NTRK融合基因阳性实体瘤患者的汇总研讨结果显现，ORR为79%，中位PFS为28.3个月，中位OS为44.4个月。2022年4月13日，NMPA批准拉罗替尼上市，用于治疗经充沛考证的检测措施诊断为NTRK基因融合且无已知取得性耐药突变，部分晚期、转移性或手术切除可能招致严重并发症，没有令人称心的替代治疗计划或既往治疗失败的泛实体瘤成人和儿童患者。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2临床研讨的汇总结果显现，恩曲替尼治疗NTRK融合基因阳性实体瘤患者的ORR为57%，中位DOR为10.4个月，中位PFS为11.2个月；2022年美国临床肿瘤学会年会更新的数据显现，中位随访30.6个月，ORR为61.3%，中位DOR、中位PFS和中位OS分别为20.0、13.8和37.1个月。2019年8月15日，美国FDA加速批准恩曲替尼用于NTRK基因融合且无已知取得性耐药突变的实体瘤、转移瘤或外科手术可能招致严重并发症的实体瘤，以及治疗后病情停顿的或经规范治疗效果不称心的实体瘤成人患者和≥12岁的儿童患者。2022年7月29日，NMPA批准恩曲替尼上市，用于经充沛考证的检测措施诊断为NTRK融合基因阳性且不包含已知取得性耐药突变的部分晚期、转移性疾病或手术切除可能招致严重并发症，以及无称心替代治疗或既往治疗失败的成人和≥12岁的儿童实体瘤患者。

（6）EGFR基因20号外显子插入突变：EGFR基因20号外显子插入突变在NSCLC患者中的发作率大约为2%。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研讨显现，莫博赛替尼用于既往接受过含铂化疗的EGFR基因20号外显子插入突变阳性晚期NSCLC患者的ORR为28%，中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月。2023年1月11日，NMPA批准莫博赛替尼用于含铂化疗期间或之后停顿且EGFR基因20号外显子插入突变阳性部分晚期或转移性NSCLC患者的治疗。舒沃替尼（DZD9008）是一款针对EGFR基因20号外显子插入突变的国产新型小分子酪氨酸激酶抑止剂，Ⅱ期临床研讨（WU-KONG 6研讨）显现，舒沃替尼用于既往接受过含铂化疗的EGFR基因20号外显子插入突变阳性晚期NSCLC患者的ORR为59.8%，中位PFS和中位OS数据尚不成熟。2023年1月10日，NMPA正式受理了舒沃替尼上市申请并归入拟优先审评，用于既往接受过铂类化疗且EGFR基因20号外显子插入突变阳性部分晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

固然NMPA已批准多款针对上述稀有基因变异的相应靶向药物上市，但很多药物研讨证据尚不充沛，特别是亚裔患者人群，因而在实践临床工作中仍需求分离患者实践状况选择药物，并鼓舞患者参与相应的临床实验。此外，针对其他靶点的靶向药物实验正在中止中，如KRAS G12C基因突变、MET基因扩增、HER-2基因突变等。NMPA曾经批准上市的其他靶点靶向药见表5。

7. 免疫治疗

免疫检查点抑止剂改动了Ⅳ期肺癌患者的治疗格局。PD-1抑止剂包含纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗 、斯鲁利单抗和派安普利单抗等，PD-L1抑止剂包含阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和舒格利单抗等。NMPA曾经批准上市的免疫检查点抑止剂见表6。

（1）NSCLC的一线免疫单药治疗：KEYNOTE-024研讨是第1个头对头比较免疫检查点抑止剂与化疗一线治疗PD-L1≥50%（22C3抗体）且EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性的晚期NSCLC的Ⅲ期临床实验，结果显现，接受帕博利珠单抗单药治疗患者PFS和OS明显优于规范含铂两药计划化疗患者。2016年10月24日，美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS≥50%（22C3抗体）且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗。KEYNOTE-042研讨将入组规范进一步扩展至PD-L1 TPS≥1%（22C3抗体）人群，研讨结果显现，帕博利珠单抗单药的OS明显优于规范含铂两药计划化疗，PFS差别无统计学意义。2019年9月30日，NMPA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS≥1%（22C3抗体）且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的部分晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。IMPOWER 110研讨结果显现，与化疗比较，阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表白（TC≥50%或IC≥10%，SP142抗体或SP263抗体）驱动基因阴性NSCLC患者的PFS和OS。2021年4月29日，NMPA批准阿替利珠单抗单药一线用于PD-L1高表白且无EGFR或ALK驱动基因变异的部分晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

（2）NSCLC的一线免疫分离治疗：KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研讨结果显现，无论是非鳞NSCLC还是鳞状NSCLC，帕博利珠单抗分离化疗较单纯化疗组均获益，且与PD-L1表白状态无关。2019年4月2日，NMPA批准帕博利珠单抗分离培美曲塞和顺铂计划化疗用于EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗。2019年11月25日NMPA批准帕博利珠单抗分离紫杉醇或紫杉醇（白蛋白分离型）和卡铂计划化疗用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗分别与含铂化疗计划分离一线用于部分晚期或转移性NSCLC患者对比单纯化疗的Ⅲ期临床研讨均得到了阳性结果。2020年6月19日，NMPA批准卡瑞利珠单抗分离培美曲塞和卡铂用于EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性的不可手术切除的部分晚期或转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗。2021年12月10日，NMPA批准卡瑞利珠单抗分离紫杉醇和卡铂用于部分晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗。NMPA在2021年1月14日正式批准替雷利珠单抗分离紫杉醇或紫杉醇（白蛋白分离型）和铂类用于一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的新顺应证上市申请；在2021年6月22日正式批准替雷利珠单抗分离培美曲塞和铂类用于一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的新顺应证上市申请。NMPA于2021年2月3日正式批准信迪利单抗分离培美曲塞和铂类用于一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的新顺应证上市申请，于2021年6月3日正式批准信迪利单抗分离吉西他滨和铂类用于一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的新顺应证上市申请。2022年9月20日，NMPA批准特瑞普利单抗分离培美曲塞和铂类用于EGFR基因突变阴性和ALK融合基因阴性、不可手术切除的部分晚期或转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗。国产PD-1抑止剂斯鲁利单抗分离化疗在一项既往未接受治疗的部分晚期或转移性鳞状NSCLC患者中与单纯化疗对比的随机、双盲、国际多中心Ⅲ期临床实验（ASTRUM-004）的中期数据提示，斯鲁利单抗分离化疗组可显著延长患者的中位PFS。2022年10月31日，NMPA批准斯鲁利单抗分离白蛋白紫杉醇和卡铂用于一线治疗部分晚期或转移性鳞状NSCLC患者的新顺应证上市申请。 另外一款国产PD-1抑止剂派安普利单抗分离化疗在既往未接受治疗的部分晚期或转移性鳞状NSCLC患者中与单纯化疗对比的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床实验（AK105-302研讨）最终剖析数据显现，派安普利单抗分离化疗可显著延长患者的中位PFS。2023年1月13日，NMPA批准派安普利单抗分离紫杉醇和卡铂用于一线治疗部分晚期或转移性鳞状NSCLC患者的新顺应证上市申请。

在晚期NSCLC一线免疫治疗中，PD-L1抑止剂阿替利珠单抗也显现出良好的疗效。2018年12月6日，美国FDA基于IMPOWER 150研讨结果，批准阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋紫杉醇＋卡铂用于EGFR基因敏感突变阴性及ALK融合基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗，但该顺应证尚未被NMPA批准。IMPOWER 132研讨结果显现，与单纯化疗比较，阿替利珠单抗分离培美曲塞和铂类治疗显著延长晚期非鳞NSCLC初治患者的中位PFS，且亚裔患者获益更为显著。2021年6月22日，NMPA批准阿替利珠单抗分离培美曲塞和铂类化疗用于无EGFR或ALK驱动基因变异的转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗。舒格利单抗是一款国产PD-L1抑止剂，GEMSTONE-302研讨结果显现，舒格利单抗分离化疗对比单纯化疗，中位PFS和中位OS均显著获益。2021年12月21日，NMPA批准舒格利单抗上市，分离培美曲塞和卡铂用于EGFR基因突变阴性和ALK融合基因阴性的转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗，以及分离紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。

（3）NSCLC的二线免疫治疗：关于免疫检査点抑止剂在晚期NSCLC二线治疗中的应用，CheckMate017和CheckMate057研讨结果显现，无论晚期鳞状NSCLC还是非鳞NSCLC患者，纳武利尤单抗二线治疗均较多西他赛显著延长患者的OS。美国FDA 2015年3月4日批准纳武利尤单抗单药用于既往含铂计划化疗后停顿的转移性肺鳞癌的治疗，2015年10月9日批准纳武利尤单抗用于既往含铂计划化疗后停顿的转移性非鳞NSCLC的治疗。CheckMate078研讨结果显现，与多西他赛比较，纳武利尤单抗二线治疗中国晚期NSCLC患者的OS和ORR显著进步。2018年6月15日，CFDA批准纳武利尤单抗单药用于治疗EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性、既往接受过含铂计划化疗后疾病停顿或不可耐受的部分晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。KEYNOTE-001研讨结果显现，帕博利珠单抗单药治疗既往治疗失败的晚期NSCLC患者具有良好的疗效。2015年10月2日，美国FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗含铂计划化疗后停顿且PD-L1表白阳性（PD-L1 TPS≥1%，22C3抗体）的转移性NSCLC患者。OAK研讨结果显现，与多西他赛比较，阿替利珠单抗二线治疗晚期NSCLC患者的中位OS显著延长。基于OAK研讨结果，2016年10月18日，美国FDA批准阿替利珠单抗单药用于晚期NSCLC患者的二线治疗。目前帕博利珠单抗和阿替利珠单抗在中国尚无晚期NSCLC患者二线治疗的顺应证。另外，多项中国原研PD-1／PD-L1抑止剂在晚期NSCLC患者二线或三线治疗的临床研讨均已报道。RATIONALE 303研讨结果显现，与多西他赛比较，替雷利珠单抗治疗接受铂类化疗后呈现疾病停顿的二线或三线部分晚期或转移性NSCLC患者的ORR、中位PFS和中位OS均显著改善。2022年1月5日，NMPA批准替雷利珠单抗单药用于铂类化疗后呈现疾病停顿的二线或三线部分晚期或转移性NSCLC患者的治疗。ORIENT-3研讨结果显现，与多西他赛比较，信迪利单抗治疗接受铂类化疗后呈现疾病停顿的部分晚期或转移性鳞状NSCLC患者的ORR、DCR、中位PFS和中位OS均显著改善。

（4）普遍期SCLC患者的免疫治疗：免疫治疗在普遍期SCLC患者一线治疗中取得了突破性停顿。IMPOWER133研讨结果显现，与卡铂分离依托泊苷一线治疗普遍期SCLC患者比较，分离阿替利珠单抗后，患者的中位PFS和OS显著延长。2019年3月18日，美国FDA批准阿替利珠单抗分离卡铂和依托泊苷用于普遍期SCLC患者的一线治疗。2020年2月13日，NMPA基于上述研讨结果，批准阿替利珠单抗分离依托泊苷和卡铂用于普遍期SCLC患者的一线治疗。CASPIAN研讨结果显现，与传统化疗（依托泊苷＋铂类）一线治疗SCLC患者比较，度伐利尤单抗分离化疗延长了患者中位OS。基于此项研讨结果，2020年3月30日，美国FDA批准度伐利尤单抗分离依托泊苷和铂类用于普遍期SCLC患者的一线治疗顺应证。2021年7月14日，NMPA批准度伐利尤单抗与依托泊苷和铂类分离用于普遍期SCLC患者的一线治疗。

阿得贝利单抗是一款国产PD-L1抑止剂，CAPSTONE-1研讨结果显现，阿得贝利单抗分离化疗一线治疗普遍期SCLC相较于安慰剂分离化疗能够显著延长患者的中位PFS和中位OS。2022年1月18日，NMPA正式受理了阿得贝利单抗得上市申请。斯鲁利单抗是一款国产PD-1抑止剂，ASTRUM-005研讨结果显现，与单纯化疗比较，斯鲁利单抗分离依托泊苷和卡铂显著延长普遍期SCLC患者的中位OS。2022年4月7日，斯鲁利单抗用于治疗普遍期SCLC取得美国FDA授予的孤儿药资历认定 。2023年1月17日，NMPA批准斯鲁利单抗与依托泊苷和卡铂分离用于普遍期SCLC患者的一线治疗。

免疫治疗在普遍期SCLC的二、三线治疗范畴也中止了一些探求。基于CHECKMATE 032研讨，2018年8月17日，美国FDA批准纳武利尤单抗单药用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性SCLC。基于KEYNOTE 028／158研讨汇总剖析的结果，2019年6月17日，美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于治疗经过铂类化疗和至少1种其他疗法治疗过的转移性SCLC。但纳武利尤单抗和帕博利珠单抗后续展开的确证性Ⅲ期临床研讨均未抵达预设的OS研讨终点，因而分别于2020年12月31日和2021年3月4日主动撤回SCLC患者治疗顺应证。

（5）泛癌种实体瘤的免疫治疗：恩沃利单抗是一款国产PD-L1抑止剂，一项Ⅱ期临床研讨结果显现，103例经一线及以上系统治疗失败的的中国微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）/错配修复基因缺陷型（mismatch repair deficient, dMMR）晚期实体瘤患者应用恩沃利单抗单药治疗的ORR为42.7%，中位PFS为11.1个月，1年生存率为74.6%。2021年11月25日，NMPA批准恩沃利单抗上市，用于不可切除或转移性 MSI-H或dMMR成人晚期实体瘤患者的治疗，包含既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后呈现疾病停顿的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后呈现疾病停顿且无称心替代治疗计划的其他晚期实体瘤患者。斯鲁利单抗是一款国产PD-1抑止剂，2022年美国临床肿瘤学会年会更新的ASTRUM010随访结果显现，斯鲁利单抗单药用于经规范治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H实体瘤患者的ORR为43.1%，1年生存率为82.4%。2022年3月24日，NMPA附条件批准斯鲁利单抗上市，单药用于治疗经规范治疗失败后、不可切除、转移性MSI-H实体瘤患者。

（6）免疫治疗中应留意的问题：患者在接受免疫治疗时可能呈现免疫相关不良反响，这些不良反响的发作率和严重水平总体低于常规化疗，但有时不良反响比较危重，如免疫相关的肺不良反响、心脏不良反响和肝脏不良反响等。所以运用免疫检查点抑止剂治疗过程中应全程留意对免疫相关不良反响的管控，细致可参照癌症免疫治疗学会、欧洲肿瘤内科学会或美国临床肿瘤学分离美国国立综合癌症网络发布的相关指南。免疫治疗不时更新肺癌治疗的战略和理念，但同时也存在诸多应战，如疗效标记物的选择、不同免疫检查点抑止剂药物的选择、治疗计划的选择、治疗机遇和次第布置、假性停顿和超停顿的判别、不良反响的防控以及如何抑止耐药等都需求不时探求和研讨。免疫检查点抑止剂的细致用药措施见表7。

（三）外科治疗

Ⅳ期NSCLC化疗、靶向治疗和免疫治疗效果好的患者，残存病灶可思索手术切除。关于孤立性转移的Ⅳ期NSCLC患者，应采取恰当的有针对性的治疗措施。部分有单发对侧肺转移、单发脑或肾上腺转移的Ⅳ期NSCLC患者可行手术治疗。单发性脑转移患者可能会从手术治疗中获益，术后能够给予全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）或平面定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）治疗。关于有孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺病变能够思索切除。

（四）放射治疗

Ⅳ期肺癌放射治疗主要包含姑息性放疗、预防性放疗和潜在根治性放疗等。顺应证包含：（1）化疗后的部分放疗（SCLC和NSCLC）；（2）转移病灶的部分姑息性放疗［脑转移、骨转移和（或）肾上腺转移等］；（3）化疗、靶向治疗或免疫治疗后停顿的部分放疗；（4）特别是呈现寡转移或寡停顿的患者，能够中止原发病灶和（或）寡转移灶根治性放疗。姑息性放疗适用于对Ⅳ期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗，以减轻部分压榨病症、骨转移招致的疼痛以及脑转移招致的神经病症等。预防性放疗适用于全身治疗有效的SCLC患者的WBRT，PCI可降低普遍期SCLC患者脑转移发作的风险。关于有普遍转移的Ⅳ期NSCLC患者，当患者全身治疗获益明显时，能够思索采用SRS治疗残存的原发灶和（或）寡转移灶，争取取得潜在根治效果。普遍期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗能够进步肿瘤控制率，延长患者生存时间。

（五）支持和姑息治疗

支持和姑息治疗的目的是缓解病症、减轻痛苦、改善生活质量、进步抗肿瘤治疗的耐受性并延长生存时间。一切肺癌患者都应全程接受姑息医学的病症筛查、评价和治疗。筛查的病症既包含疼痛、呼吸艰难和乏力等常见躯体病症，也应包含睡眠障碍和焦虑抑郁等心理问题。一项前瞻性察看性研讨发现健康相关生活质量评分与肺癌患者预后相关，评分中止性降落的患者预后更差。生活质量评价应归入肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。引荐采用生命质量测定量表EORTC QLQ-C30（V3.0）中文版中止整体评价，还可采用生命质量测定量表EORTC QLQ-LC13筛查和评价肺癌患者的常见病症。疼痛、呼吸艰难和深静脉血栓是影响Ⅳ期肺癌患者生活质量的常见缘由。

1. 疼痛

（１）评价：患者的主诉是疼痛评价的金规范，镇痛治疗前必须评价患者的疼痛强度。首选数字疼痛分级法，有认知障碍的患者可用脸谱法。疼痛强度分为3度，即轻度、中度和重度疼痛。疼痛评价的内容还包含病因、性质、特性以及加重弛缓解要素等，简明疼痛量表用于评价疼痛对患者日常生活的影响。镇痛治疗前还要明白有无肿瘤急症所致的疼痛，以便立刻中止有关治疗。常见的肿瘤急症包含病理性骨折或先兆骨折、脑实质和硬脑膜或软脑膜转移癌所致的脑水肿和颅压增高、感染相关疾病、内脏梗阻或穿孔等。

（２）治疗：疼痛治疗的目的是将疼痛强度降至轻度以下，以至无痛，同时要尽可能完成镇痛效果和不良作用间的最佳均衡。WHO阶梯镇痛准绳仍是临床镇痛治疗应遵照的最基本准绳，阿片类药物是癌痛治疗的基石，对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药物是重要的辅助镇痛药物。倡导多学科协作改进难治性疼痛的诊疗战略。注重放疗、射频消融、姑息性手术等部分治疗的作用，避免忽视病因评价和对因治疗、片面强调全身性镇痛药物治疗的弊病。

（３）患者及其亲属的宣教：应通知患者及亲属镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容，忍痛对患者百害无益。吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物，稀有成瘾。要在医务人员指导下中止镇痛治疗，患者不能自行调整治疗计划和药物剂量。要密切察看疗效和药物不良反响，随时与医务人员沟通，定期复诊。

2. 呼吸艰难

Ⅳ期肺癌患者约70%伴有呼吸艰难，死亡前呼吸艰难的发作率高达90%。呼吸艰难是客观的呼吸不适感，患者主诉是诊断的金规范。呼吸艰难临床表示为呼吸频率、节律和幅度的改动，严重者还有濒死感，恐惧和焦虑均会加重呼吸艰难。应充沛认识到Ⅳ期肺癌患者呼吸艰难的复杂性，尽可能祛除可逆病因。可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗，慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素，上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素、放疗或置入支架等，胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等。

3. 深静脉血栓

肿瘤相关静脉血栓栓塞症指恶性肿瘤患者兼并静脉血栓栓塞症，发病率约为4%～20%。肿瘤患者的深静脉血栓发作率较非肿瘤患者高4～7倍，深静脉血栓是肿瘤的重要并发症之一，也是招致肿瘤患者死亡的缘由之一。深静脉血栓能够发作于下肢深静脉、下腔静脉、盆腔静脉和锁骨上静脉等多个部位，典型临床病症包含疼痛、静脉血栓构成的同侧下肢远端水肿和繁重或锁骨上区水肿等。血清D-二聚体、多普勒超声检查和CT或MRI有助于深静脉血栓的诊断。一旦确诊深静脉血栓，应立刻中止风险评价，关于无抗凝治疗忌讳证的患者应立刻启动抗凝治疗，常用抗凝药物包含低分子肝素、普通肝素、华法林、磺达肝葵钠和利伐沙班；关于深静脉血栓伴有低血压或血活动力学不稳定且无高出血风险的患者，应该启动溶栓治疗；有抗凝及溶栓治疗忌讳证的患者，可思索运用导管或手术取栓术等治疗措施。深静脉血栓能够使Ⅳ期肺癌患者的治疗复杂水平增加，招致化疗时间延误，抗凝或溶栓治疗等还会招致出血风险增加，因而关于契合治疗条件、能够走动的高危肺癌患者中止预防急性静脉血栓栓塞治疗，能够在一定水平上改善预后。

（六）主要特殊转移部位的治疗

1. 脑转移的治疗

肺癌常见的远处转移部位之一是脑部，约20%～65%的肺癌患者会发作脑部转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1～2个月。肺癌脑转移患者的治疗战略是多学科综合治疗，目前的治疗方式主要有手术、WBRT、SRS、化疗和分子靶向治疗等。

（１）外科治疗：手术切除可解除肿瘤对脑组织的压榨、降低颅内压，从而缓解患者病症，改善神经机能状态，进步生活质量，并为后续治疗发明条件，以延长患者生存时间。特别是占位效应明显、惹起颅内压增高或梗阻性脑积水的单发NSCLC脑转移患者能够从手术治疗中获益。手术治疗适用于下列患者：颅内为孤立性病灶或相互靠近的多个病灶；病灶位置较表浅、位于非重要功用区；患者全身状态良好；肺部病灶控制良好，无其他远处转移灶。

（２）放射治疗：WBRT能够缓解Ⅳ期肺癌脑转移患者的神经系统病症，改善肿瘤部分控制状况。WBRT用于单发病灶的术后放疗、不宜手术切除的单个病灶的放疗以及多发病灶的放疗等。固然WBRT在一定水平上进步了肿瘤的部分控制率，治疗总有效率为60%～80%，但患者中位生存时间仅为3～6个月。SRS具有定位精确、剂量集中以及损伤相对较小等优点，能够很好地维护周围正常组织，控制部分肿瘤停顿，缓解神经系统病症，逐步成为肺癌脑转移瘤的重要治疗伎俩。SRS适用于脑转移瘤长径＜3 cm、脑转移数目相对较少、转移灶位置较深以及全身状况差分歧适手术的患者，可与WBRT分离应用。

（３）化疗：化疗是肺癌脑转移不可或缺的治疗伎俩。以铂类药物为基础，分离培美曲塞、长春瑞滨等药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，能够在体内转化为有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，关于控制NSCLC患者脑转移有较好的疗效，但目前相关报道多为Ⅱ期临床研讨，尚需求大范围的前瞻性Ⅲ期对照研讨进一步证明。SCLC脑转移患者也能够从全身化疗中获益。

（４）分子靶向治疗：分子靶向药物为NSCLC脑转移患者提供了新的治疗选择。关于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者，EGFR-TKIs治疗的ORR较高。BRAIN研讨结果显现，关于伴有脑转移的EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，与部分放疗分离或不分离化疗比较，埃克替尼的颅内PFS显著延长。EGFR-TKIs分离WBRT治疗NSCLC脑转移患者具有一定疗效。第三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼也显现出了良好的颅内转移病灶控制效果。FURLONG研讨进一步剖析了133例基线伴脑转移的晚期NSCLC患者应用伏美替尼的治疗效果，结果显现，伏美替尼的颅内PFS为20.8个月，显著优于吉非替尼的9.8个月；60例具有颅内可丈量病灶的晚期NSCLC患者应用伏美替尼治疗的颅内ORR为91%，也显著优于吉非替尼的65%。EGFR基因敏感突变的NSCLC患者呈现无病症脑转移时倡议首选EGFR-TKIs治疗。关于ALK融合基因阳性的 NSCLC脑转移患者，ALK-TKIs治疗可使患者获益。与培美曲塞分离铂类药物化疗比较，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者的颅内转移瘤控制率更高。克唑替尼治疗后脑转移发作率高，运用克唑替尼治疗时，倡议针对脑转移灶同时中止放疗。另外，第二代ALK-TKIs阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼和第三代ALK-TKI洛拉替尼对颅内病灶也显现出良好的疗效。

2. 骨转移的治疗

肺癌骨转移可惹起骨痛、骨痛加剧或呈现新的骨痛、病理性骨折（椎体或非椎体骨折）、椎体紧缩或变形、脊髓压榨、骨放疗（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压榨）、骨转移病灶停顿（呈现新发、多发骨转移或原有骨转移灶扩展）和高钙血症等骨相关事情（skeletal related events, SRE）的发作，严重影响患者生活质量，预示患者生存期缩短，肺癌骨转移后患者的中位生存期仅6～10个月。肺癌骨转移应采用以全身治疗为主的多学科综合治疗，包含化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、外科手术、放疗和双膦酸盐等治疗。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗SRE尤为重要。合理的部分治疗能够更好地控制SRE，双膦酸盐能够预防和延缓SRE的发作。地舒单抗是核因子-κB受体激活剂配体（Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL）的全人化单克隆IgG2 抗体，经过阻止RANKL活化破骨细胞及其前体名义的RANK，抑止破骨细胞的活化和成熟，从而抵达抑止肿瘤生长和减少骨质破坏的目的。一项比较地舒单抗和唑来膦酸在预防兼并骨转移晚期肿瘤的随机双盲Ⅲ期临床研讨结果显现，地舒单抗对比唑来膦酸能够显著延缓初次呈现SRE（分别为21.4和15.4个月， HR =0.81；95% CI ：0.68～0.96， P =0.017）。2020年11月20日，NMPA批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤惹起的SRE的新顺应证。

（１）放射治疗：放射治疗能够减轻或消弭骨痛病症、预防病理性骨折和脊髓压榨的发作，缓解脊髓压榨病症并改善患者生活质量。放射治疗适用于有疼痛病症的全身各处骨转移灶，以缓解疼痛并恢复功用。呈现椎体转移有脊髓压榨时首选放疗，姑息性放疗可用