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肿瘤微环境包含复杂的细胞群体：组织驻留淋巴细胞，成纤维细胞、内皮细胞和神经元等，他们构成于肿瘤构成之前，以及血源性细胞被招募到肿瘤部位，每一种细胞可能都参与了肿瘤的停顿。不同的肿瘤，其肿瘤微环境中细胞成分不同，因而肿瘤免疫监视，免疫应对不同，招致免疫治疗产生不同的结果。 组织特异性的免疫微环境 免疫细胞是肿瘤病变部分主要的细胞成分，但是不同肿瘤微环境中浸润的免疫细胞种类和功用，存在很大差别。
跨癌种的免疫微环境差别，由不同组织的APC和分子特征所驱动。在无菌组织（胰腺，大脑），过滤及代谢组织（肝脏，肾脏），环境地面组织（皮肤，肺脏，肠道），日常接触的微生物等免疫原数量不同，因而APC的数量和活性也有差别。 不同癌症组织的三级淋巴结构 大多数慢性炎症病变相似，肿瘤病变部位呈现异位淋巴样结构，称为 三级淋巴结构（TLSs），在侵入性边沿发现大量B细胞、CD4+T细胞和成熟树突状细胞。 超越60%的NSCLC，CRC，PDAC，卵巢癌和乳腺癌病变包含TLSs，45%的HCC含有TLSs，而RCC是葡萄膜黑色素瘤简直没有这种结构，黑色素瘤切除样本，约10-30%原发性病变或皮肤转移瘤含TLSs。 肿瘤免疫微环境影响临床结果 在黑色素瘤，HNSCC，NSCLC，乳腺癌，膀胱癌，尿路上皮癌，卵巢癌中，高密度肿瘤 细胞毒性和记忆性T细胞与TH1免疫反响与进步整体生存率和无病生存成正相关。 令人诧异的是，肾细胞癌和前列腺癌癌症，高CD8+T细胞密度并没有改善整体生存。肾细胞癌中，同时存在高水平的未成熟DC，Treg等抑止性免疫细胞，血管重生丰厚，高PD-L1表白，所以CD8+T细胞呈多克隆（不是肿瘤特异性克隆为主），低毒性（没啥抗肿瘤作用）等特性。 组织驻留的真正的DC是最具免疫原性的APC，是独一能够高效递呈肿瘤细胞抗原，激活免疫反响的APC。除了在引流淋巴结的作用，DC1s也有助于TME中T细胞的活化和扩张，因而DC1s可能是免疫检查点抑止剂治疗一个有用的生物标记物。 CD68（泛巨噬细胞marker）阳性细胞富集，进步结直肠癌或前列腺癌的生存率，但是黑色素瘤、肾细胞癌、HNSCC，乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌则临床效果不佳。可能此标记物不够精准，包含各类巨噬细胞（好比M1和M2 TAM都包含），需求愈加精准的marker来分辨异质性的巨噬细胞。 NK细胞浸润增加了透明细胞RCC，CRC和黑色素瘤的存活率。NK细胞直接抗肿瘤活性：释放颗粒酶，穿孔素，表白TRAIL等凋亡诱导蛋白，也能够经过间接抗肿瘤活性：释放趋化因子CCL5 和 XCL1，以及DC细胞生长因子FLT3L，趋化DC到肿瘤，并促进其活化增殖。在非小细胞肺癌，NK细胞的激活受体NKp30，NKp80和DNAM1减少，所以NK细胞数量固然增加，但是功用受损。 间充质细胞影响肿瘤免疫 大部分肿瘤都包含肿瘤实质细胞和间充质组成。间充质包含成纤维细胞、周细胞和淋巴组织，淋巴细胞，血管，神经细胞等嵌在细胞外基质（ECM）成分中。 除了淋巴细胞，内皮细胞（ECs）和肿瘤相关成纤维细胞也影响着抗肿瘤免疫。 组织特异性血管特征 血管系统高度专业化并有不同的器官的顺应性，具有不同的汇集，周细胞掩盖和粘附分子的表白，它们都调理血管通透性与免疫细胞外渗。肝脏的血管排列不连续，ECs支持免疫细胞经过。视网膜和脑内皮特征是紧密衔接，限制免疫细胞进入。 在肿瘤方面，新血管（从宿主器官血管中芽生），结构异常，渗透性增加。
肿瘤血管和正常化血管的差别（文献） PDAC病变中，ECM掉落到肿瘤微环境，挤压血管，构成血管高压。 脑胶质瘤和RCC则有高度的微血管生成。 宿主组织的特性决议了器官特异性的血管特征，主要是由部分非肿瘤细胞，如血管内皮细胞和成纤维细胞分泌的VEGF和bFGF，以及部分位置特异性的内皮细胞内在特性决议。 不同组织的内皮细胞表白不同方式辨认受体和细胞因子受体，因而关于炎症和损伤有不同的反响。 肿瘤血管经过控制免疫细胞的外渗和免疫细胞归巢，影响浸润到肿瘤部分的免疫细胞 组分。如炎症性干细胞和肝细胞癌表白CLEVER1和VAP1，有助于Treg的浸润。 肿瘤特异性成纤维细胞 成纤维细胞是一种重要的间充质细胞，分泌细胞因子，趋化因子，生长因子，以及细胞外基质，维持部分的器官结构和稳态。
肿瘤成纤维细胞辅佐肿瘤重塑部分微环境（文献） 肿瘤成纤维细胞，则分泌HGF，FGF等促进癌症细胞存活，增殖，迁移；分泌TGF-β等抑止免疫，VEGFA，MMP9等影响肿瘤血管重生及转移，分泌趋化因子抑止效应T细胞向肿瘤部分迁移，表白PDL1等，诱导效应细胞耗竭等。 喵评：肿瘤的免疫微环境包含免疫细胞和调理免疫细胞的间充质细胞。不同组织由于其结构差别，存在不同的肿瘤血管和不同的免疫微环境，招致了治疗应对的差别。 参考文献
来源： 闲谈 Immunology 2021-01-19 |
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