印度刺猬把瘦削与肝细胞癌的发作联络起来

瘦削增加了肝细胞癌( HCC )的风险，但是缺乏对招致NAFLD向HCC展开并因而招致瘦削个体中HCC发病率和侵袭性增加的药物致癌途径的精确审定和表征。在这方面，我们证明印度刺猬( Ihh )信号通路在高脂肪饮食小鼠的脂肪肝中上调，并且在NAFLD微环境中在HCC肿瘤中进一步维持。运用饮食诱导的小鼠HCC模型，其中只需瘦削小鼠展开HCC，靶向消融肝细胞分泌的Ihh招致肿瘤负荷降低和肿瘤级别降低。ihh激活调理纤毛星状细胞的转分化和Epcam +导管细胞的增殖，以促进纤维化。从机理上来说，Hh途径迄今未被表征的效应因子Myc和Tgf -β2的表白增加对察看到的生理学至关重要。这种促肿瘤反响是由Wnt5a的表白增加驱动的，以完成低分化和侵袭性肿瘤表型。活化星状细胞分泌的wnt5a作用于ror 2表白的肝细胞。我们进一步证明，Wnt5a表白在低分化HCC细胞中也升高，这表明这些配体也能够以自分泌正反响方式发挥作用，以维持低分化肿瘤。综上所述，我们的研讨为Ihh信号如何促进瘦削小鼠肝癌的发作提供了一个机制性的了解。我们倡议Hh途径的治疗性靶向为饮食/ NAFLD驱动的脂肪变性HCC患者提供益处。

凯利·埃、罗德里格斯·C、沃克·瑟蒙德·K、图恩·乔丹。美国成人前瞻性队列研讨中超重、瘦削和癌症死亡率。英格兰医学。2003年；348 : 1625–38。

《超重、瘦削和癌症:盛行病学证据和提出的机制》。纳特牧师癌症。2004年；4 : 579–91。

哈桑·MM、阿卜杜勒·瓦哈卜·R、卡塞卜·我在谬误教的日子2、沙勒比·我在谬误教的日子2、潘at、塞拉格·血红蛋白等。成年早期瘦削会增加患肝癌的风险，但不会影响肝癌的预后。胃肠病学。2015年；149 : 119–29。

朴义杰、李建华、余吉、何克、老阿里、贺尔格等。饮食和遗传性瘦削经过增强IL - 6和TNF表白促进肝脏炎症和肿瘤发作。细胞。2010年；140 : 197–208。

《瘦削与癌症:滋长火焰的油》。细胞代谢。2016年；23 : 48–62。

loo TM，Kamachi F，Watanabe Y，Yoshimoto S，Kanda H，Arai等。肠道微生物群经过PGE 2介导的抗肿瘤免疫抑止促进瘦削相关肝癌。癌症发现。2017年；7 : 522–38。

捷克议员。瘦削和2型糖尿病患者胰岛素作用和抵御。纳特·米德。2017年；23 : 804–14。

除髓母细胞瘤和基内情胞癌外。生物化学生物物理学。2010年；1805 : 181–208。

崔ss，奥梅内蒂·我在谬误教的日子2，席恩·周，迪尔兰。刺猬信号在肝纤维化修复中的作用。生物化学细胞生物学。2011年；43 : 238–44。

科尔比特·KC、安斯塔德·P、辛拉·V、诺曼·AR、斯坦尼尔·迪、莱特·肯尼迪。脊椎动物平滑初级纤毛的功用。自然。2005年；437 : 1018–21。

罗哈吉·R·米伦科维奇·L·斯科特议员。patched 1调理初级纤毛上的刺猬信号。科学。2007年；317 : 372–6。

金军加藤米比奇爸。gl2转运将原纤毛润滑的刺猬依赖性激活与细胞核转录激活联络起来。美国国度科学院学报。2009年；106 : 21666–71。

谢克，克鲁格L，马查多姆，卡拉卡G，等。肌成纤维细胞作为祖细胞在部分肝切除术后再生小鼠肝脏。内脏。2014年；63 : 1333–44。

蔡斯，奥梅内蒂·我在谬误教的日子2，维特克·雷普，莫伊兰·卡，西周，荣毅等。hedgehog通路激活与培育和肝硬化大鼠肝细胞肌成纤维细胞转化过程中上皮-间质转化。我的胃和肝生理学。2009年；297 : G1093–106。

张晓梅，拉马略-桑托斯M，麦克马洪美联社。平滑突变体提示了Shh和Ihh信号传送的冗余作用，包含小鼠节点调理L / R错误称。细胞。2001年；105 : 781–92。

比特古德·乔丹、沈磊、麦克马洪美联社。沙漠刺猬支持细胞信号调理雄性生殖系。柯氏生物。1996年；6 : 298–304。

英厄姆普华，麦克马洪美联社。刺猬在动物发育中的信号传送:范式和准绳。基因开发。2001年；15 : 3059–87。

维塞林诺维奇SD，米海洛维奇n .二乙基亚硝胺致小鼠肝癌的动力学。癌症第1983号决议；43 : 4253–9。

布兰纳·魏斯、奥伯恩·斯姆、王西里罗吉·N、克鲁维·J、德·安布罗西奥·DM、江赫等。肝星状细胞脂滴:一种贮存类视黄醇的特殊脂滴。生物化学生物物理学。2009年；1791 : 467 - 73。

法布雷加斯I，莫雷诺-卡塞雷斯J，桑切斯·我在谬误教的日子2，杜利S，德维达B，吉安内利G，等。转化生长因子β信号转导与肝病。联邦统计局2016年；283 : 2219–32。

弗里德曼。肝星状细胞:肝脏的变形细胞、多功用细胞和神秘细胞。生理学修订版2008；88 : 125–72。

蒙古种。β-连环蛋白信号转导及其在肝脏稳态、损伤和肿瘤发作中的作用。胃肠病学。2015年；148 : 1294–310。

申凯、李军、郭恩、金军、林我在谬误教的日子2、瞿磊等。hedgehog / Wnt反响支持膀胱上皮干细胞再生增殖。自然。2011年；472 : 110–4。

尤祖古鲁·H、本哈吉·K、奥兹图尔克·N、森图尔克·S、塞利克·E、托伊卢·我在谬误教的日子2等。规范的Wnt信号被肝细胞癌细胞中的非匿名Wnt5a拮抗。模癌症。2009年；8 : 90。

古杰拉尔、陈m、裴什金L、索尔杰PK、基尔希纳MW、麦克比思g . 我在谬误教的日子2非匿名性frizzle 2途径调控上皮间质转化和转移。细胞。2014年；159 : 844–56。

蒂里兹·帕克·杰、唐金·杰、奈特·B、奥林克·杰、杨总。成年小鼠肝卵圆细胞的分别、培育和永生化，喂养胆碱缺乏、弥补乙硫氨酸的饮食。生物化学细胞生物学。2007年；39 : 2226–39。

全球疾病担负肝癌c . 1990年至2015年全球、区域和国度各级原发性肝癌担负和潜在病因: 2015年全球疾病担负研讨的结果。牙买加肿瘤协会。2017年；3 : 1683–91。

沃特金斯·丹、伯曼·丹、伯克霍尔德·斯格、王b、比奇·派帕、贝林·苏。hedgehog信号在气道上皮祖细胞和小细胞肺癌中的表白。自然。2003年；422 : 313–7。

彭特、弗兰克·DB、卡季克·里斯、莫利议员、拉提·克斯、王特等。hedgehog积极维持成人肺静止，调理修复和再生。自然。2015年；526 : 578–82。

芬迪奇五世、艾斯尼福、加莱MV、费尔德曼G、哈贝N、詹森JN等。hedgehog信号是有效再生外分泌胰腺所必须的。胃肠病学。2008年；135 : 621–31。

周x，刘z，张f，项c，李毅，何毅。自分泌声波刺猬经过上调IL - 10减轻小鼠蓝蛋白诱导的急性胰腺炎炎症。普罗斯一号。2012年；7 : e44121。

王某，郑z，贾金凯，柯瑞凯，赫菲尔，蔡b，等。肝细胞TAZ / WWTR1促进非酒精性脂肪性肝炎的炎症和纤维化。细胞代谢。2016年；24 : 848–62。

我在谬误教的日子2，罗杰斯S，贾亚斯卡拉WSN，朴克，麦克劳伊拉，科克伦CR等。规范和非规范Hedgehog信号在小细胞肺癌小鼠模型肿瘤停顿中的作用。癌基因。2017年；36 : 5544–50。

巴菲乔·我在谬误教的日子2、刘克、戈尔丁·L、哈里斯五世、阿伦森·萨。人癌细胞组成性Wnt通路活化的自分泌机制。癌细胞。2004年；6 : 497–506。

史兰杰、松田、连哈德、胡贝尔·我在谬误教的日子2、海恩斯。自分泌WNT信号经过规范的WNT途径和EGFR反式激活促进乳腺癌细胞增殖。乳腺癌第2007号决议；9 : R63。

奥梅内蒂·我在谬误教的日子2、波雷洛·我在谬误教的日子2、荣毅、杨l、波波夫·Y、蔡斯等。hedgehog信号调理啮齿动物和人胆汁纤维化过程中上皮-间质转化。克林特投资公司。2008年；118 : 3331–42。

卢嘉五、章立、维列里亚-佩蒂安、奥贡基米、伊南楼先生、邱娥等。外体介导自分泌Wnt - PCP信号在乳腺癌细胞迁移中的基质发起。细胞。2012年；151 : 1542–56。

代比·我在谬误教的日子2，麦地那五世，陈西，马哈扬·伊姆，贾c，付德福等。脂肪变性后肝癌发作过程中Wnt /β-连环蛋白活化和巨噬细胞诱导。癌基因。2017年；36 : 6020–9。

韦拉斯基兹·罗夫、罗德里格斯·M、纳瓦斯卡斯卡、林纳雷斯·我在谬误教的日子2、佩雷斯·R、索托里奥斯·吴等。肝硬化患者肝癌风险要素的前瞻性剖析。肝病学。2003年；37 : 520–7。

《肝细胞癌的预防:兴隆国度的富有与展开中国度的经济限制之间的全球崛起》。世界胃肠病学杂志。2006年；12 : 7239–49。

法新社舒潘德。肝硬化。柳叶刀。2008年；371 : 838–51。

史都华、霍妮·葛菲、艾哈迈德·萨、贾曼·E、华勒斯·瓦、哈里森·杰等。慢性肺纤维化中发育性Sonic hedgehog ( Shh )信号通路的表白上调，循环T淋巴细胞中存在Shh受体patch 1。悲伤。2003年；199 : 488 - 95。

bijlsma MF，Leenders PJ，Janssen BJ，Peppelenbosch MP，Ten Cate H，Spek CA。内源性hedgehog表白参与心肌缺血再灌注损伤。梅伍德。2008年；233 : 989 - 96。

俊熙，俊德，朴茵，宋茜，朴世华。异常Hedgehog配体经过旁分泌激活转基因斑马鱼肌成纤维细胞和导管细胞诱导中止性胰腺纤维化。普罗斯一号。2011年；6 : e27941。

法比安·S1、潘雪夫·r、圣雅克·B、饶安、西皮拉·P、西卡等。肾纤维化过程中hedgehog - Gli通路的激活。我很难过。2012年；180 : 1441–53。

Potter JJ，Rennie - Tankersley L，Anania FA，Mezey e . 我在谬误教的日子2在肝星状细胞转分化为肌成纤维细胞样细胞之前，c - myc短暂增加。肝脏。1999年；19 : 135–44。

kaposi - Novak P，Libbrecht L，Woo HG，Lee YH，Sears NC，库隆C等。c - Myc在人肝癌恶性转化中的中心作用。癌症决议，2009年；69 : 2775 - 82。

我在谬误教的日子2，魏毅，托马斯·E，雷纳德·卡等。侵袭性儿童肝癌肝干细胞样表型及Wnt /β-连环蛋白和Myc信号的相互作用。癌细胞。2008年；14 : 471–84。

威廉姆斯·乔丹，克鲁斯顿广告，福布斯·SJ。肝纤维化、导管反响和祖细胞扩张之间的联络。胃肠病学。2014年；146 : 349–56。

嗨，你好，快速液相色谱。TWEAK / Fn14通路是炎症性疾病的加重和持续要素:关注炎症性肠病。白细胞生物学。2012年；92 : 265–79。

novoyatleva T、Schymura Y、Janssen W、Strobl F、Swiercz JM、Patra C等。Fn14受体缺失维护右心纤维化和功用障碍。基本心脏。2013年；108 : 325。

阿克斯森·M、刘凯、蒋克斯、何凯、王杰、赵赫等。美国食品和药物管理局批准: vismodegib用于复发性、部分晚期或转移性基内情胞癌。克林特癌症研讨2013；19 : 2289 - 93。

凯西·D、德姆科·S、肖斯、赵赫、陈赫、何凯等。FDA批准摘要: sonidegib治疗部分晚期基内情胞癌。克林特癌症研讨2017；23 : 2377–81。

postic，Shiota M，Niswender KD，Jetton TL，Chen Y，Moates JM等。葡萄糖激酶在葡萄糖稳态中的双重作用，由Cre重组酶检测肝和胰腺β细胞特异性基因敲除来肯定。生物化学。1999年；274 : 305–15。

razaque MS，Soegiarto DW，Chang D，Long F，Lanske b . 2型胶原蛋白ha1表白细胞中印度刺猬的条件缺失招致软骨内骨构成异常。悲伤。2005年；207 : 453–61。

龙福，张晓梅，卡普，杨毅，麦克马洪美联社。软骨内骨架hedgehog信号的遗传支配提示了软骨细胞增殖调控的直接作用。展开。2001年；128 : 5099–108。

安，乔伊纳艾尔。小鼠肢体图案构成过程中细胞对hedgehog信号反响的动态变更。细胞。2004年；118 : 505–16。

白崇波、奥尔巴奇、李健、斯蒂芬·D、乔伊纳·阿尔吉2。而不是gl1，是Shh信号传送和Shh通路异位激活所必须的。展开。2002年；129 : 4753–61。

巴杰纳鲁·m1、朱伊、赫里克·NM、多纳霍·J、帕拉达·拉夫、古特曼·德·德。星形胶质细胞特异性失活神经纤维瘤病1基因( NF1 )缺乏以构成星形胶质细胞瘤。模制细胞生物学。2002年；22 : 5100–13。

穆罕默德·我在谬误教的日子2，哈格伯格·策，穆勒·L，埃里克森·U，福克瓦尔·a .油红O对中性脂质的成像，用于剖析健康和疾病中的代谢状态。纳特协议。2013年；8 : 1149–54。

我们要感激巴克博士、比奇博士和古特曼博士分别提供了gli1 - creart 2和Rosa26 - LSL -td番茄小鼠、gli1 lacz / +小鼠和GFAP - cre小鼠。我们也感激弗里德曼博士和杨荣文博士分别提供LX - 2和BMOL细胞，并感激陈祖泽博士的实验辅佐。我们也感激SBIC - Nikon成像中心在显微镜和图像剖析方面的辅佐。

WH得到了我在谬误教的日子2 * STAR生物医学研讨理事会的内部资助。YCC得到了新加坡国度医学研讨委员会的一项青年个人研讨资助( oyr g17 may 044 )。

https://www.nature.com/articles/s41388-018-0585-5