|
杰克说药是著名药史专家Jie Jack Li（李杰）教授专为同写意打造的药林外史精品专栏，将讲述一个个药物发现背地的故事。李杰教授现为勤浩医药首席科学官，先后出版了30本有机和药物化学方面的书籍以及药物发现史，其中10本与诺奖得主E. J. Corey协作完成。其《Blockbuster Drugs》一书获 2015 Alpha Sigma Nu Science Book 奖，并被翻译成中文出版，深受欢送。 开设写意专栏，请联络同写意秘书处（微信号tongxieyimishuchu）
去年底，我写了一篇文章，引见了吉利德公司的first-in-class新药勒那卡韦（ 1，Sunlenca） 。 相关阅读：杰克说药丨突破性停顿：吉利德长效艾滋病药物获批！ 而在前两天，一个药物化学会议上，吉利德公司的化学副总裁John Link讲述了勒那卡韦（ 1）的漫长而迂回的开发过程。
但酰胺 5有它自己的问题。它很容易被一种肝脏酶CYP3A代谢掉。细致来说，它可能被CYP3A氧化成醇 6，然后经过消弭，得到烯酰胺 7。
这不是什么好事，基于代谢的失活（MBI）是会产生毒性的。吉利德公司对羟基吲哚分子中止了许多交流。双环吡唑 8的确不再是MBI，但它依旧被普遍地代谢。有趣的是，与烯酰胺 7相比，吡唑 8的分离方向被翻转了。简化的吡唑 9证明，环己基环是被氧化的软肋。
在那时，该项目曾经进入第六个年头，每个人的耐烦都在降落。一位化学家制备了四氟己基 10，它终于显现出一些令人欣喜的口服生物应用度。为了阻止其他两个亚甲基被氧化，经过无数次实验，吉利德公司发现环丙基 11是最佳选择。 随后，主酰胺成为完成更好的生物应用度的拦路虎。因而，吉利德公司制造了许多生物异构体，氨基吲唑 12显现出良好的效能和低肃清率，但氨基依旧是个问题。在制造和测试了许多衍生物后，他们发现磺胺 13能够处置这个问题。
为了使化合物更有药效, 吉利德公司发现，炔诺酮 14提供了与衣壳1号部位的额外接触。许多额外的变更最终肯定，砜 15总体上给出了最好的结果。往常，它曾经进入了200皮摩尔的范围。
由于勒那卡韦（ 1）只需求每年给药两次，它将极大地进步患者的依从性。它还能够作为长效制剂用于裸露前预防 （PrEP）。这无疑极大地促进WHO在2030年前终了艾滋病大盛行的目的。 勒那卡韦（ 1）是真正的创新。吉利德公司花了十多年的时间将其推向市场，解救了患者的生命，并发明收入回报。这个故事让我想起艾伯维发现的维奈托克 （Venclexta， 16） ，后者是一种BCL-2抑止剂。艾伯维花了超越15年的时间，才将其推向市场。
但今天的投资者中，有多少人有这种耐烦？ 更多优质内容，欢送关注 ↓↓ ↓ |
名表回收网手机版
